INTRODUCTION
Hartfalen is een veel voorkomende oorzaak van ziekenhuisopname en overlijden in de ontwikkelde wereld. Verbetering van de diagnose en verzorging van patiënten met dit syndroom zou een grote invloed kunnen hebben op de mortaliteit en de gezondheidskosten die ermee gepaard gaan. Tegen deze achtergrond zou kennis van de plasmaconcentraties van bepaalde natriuretische peptiden zeer nuttig kunnen zijn bij de diagnose van hartfalen.1
De endocriene functie van het hart werd meer dan 20 jaar geleden bevestigd met de ontdekking van atriale natriuretische peptide (ANP). Dit leidde uiteindelijk tot de beschrijving van een familie van peptiden die betrokken zijn bij de cardiovasculaire homeostase (de familie van natriuretische peptiden) waarvan de leden een vergelijkbare structuur hebben maar een verschillende genetische oorsprong. Deze peptiden bevorderen de natriurese en diurese, fungeren als vaatverwijders en hebben antimitogene effecten op cardiovasculaire weefsels.2 Twee leden van deze familie, ANP en het hersennatriuretisch peptide (BNP), worden door het hart uitgescheiden, voornamelijk als reactie op de rek van het myocard veroorzaakt door volume-overbelasting of als reactie op hypertrofie.3 De endocrinologisch actieve C-terminale peptiden -ANP en BNP- en hun N-terminale prohormoonfragmenten kunnen in het plasma worden aangetroffen.
Natriuretische peptiden zijn ook nuttig als onafhankelijke markers bij risicostratificatie. Verhoogde bloedspiegels van deze peptiden zijn vastgesteld bij congestieve hartziekten en acuut myocardinfarct (AMI), wat suggereert dat zij een rol spelen in de pathofysiologie van deze aandoeningen.4-6
Hoge bloeddruk treft meer dan de helft van de ouderen, en de prevalentie neemt nog toe met de leeftijd.7 Hoge bloeddruk wordt geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van congestieve hartziekten, en patiënten met hypertrofie van de linker hartkamer of chronisch hartfalen hebben een veel groter risico om te overlijden.8 Hoge bloeddruk verhoogt ook het risico op een cerebrovasculair accident, coronaire hartziekte, terminale nierziekte en overlijden.7 De meerderheid van de mensen weet dat het belangrijk is om hun bloeddruk te controleren, maar weinigen doen dit. De morbiditeit en mortaliteit die met dit probleem gepaard gaan, blijven dan ook hoog. De aanbevelingen van het zevende rapport van het Gezamenlijk nationaal comité voor de preventie, opsporing, evaluatie en behandeling van hoge bloeddruk, en van de WHO-International Society of Hypertension,9 bieden de meest recente richtsnoeren voor huisartsen voor de controle van hoge bloeddruk, alsmede informatie over de preventie, opsporing, evaluatie en behandeling ervan. Soortgelijke informatie wordt verstrekt met betrekking tot de bijbehorende morbiditeit.
Verhoogde plasmaconcentraties van N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP) worden in verband gebracht met verhoogde wandspanning, en hoge bloeddruk is een veel voorkomende oorzaak van deze laatste in de linker ventrikel (LV).10 De huidige studie onderzoekt de plasmaconcentraties van NT-proBNP bij patiënten met en zonder een diagnose van hartfalen, in een poging om de invloed van hoge bloeddruk te evalueren. De studiepopulatie werd geselecteerd uit patiënten met dyspneu, gezien hun grote kans op hartfalen, om het gebruik van NT-proBNP bij de diagnose van dit syndroom in de algemene bevolking te evalueren.
PATIËNTEN EN METHODEN
Populatie bestudeerd
Patiënten werden gerekruteerd uit de PANES11 -studiedatabase (Prevalencia de Angina de Pecho en España–De Prevalentie van Angina in Spanje-studie). De geselecteerden – allen met dyspneu – kwamen uit de Valenciaanse Gemeenschap (Oost-Spanje: provincies Castellón, Valencia, en Alicante). In totaal 999 patiënten in de database woonden in deze regio, van wie er 432 verklaarden enige mate van dyspneu te hebben (na een gedetailleerde mondelinge verklaring van de symptomen). Alle 432 patiënten werden oorspronkelijk doorverwezen naar hun respectieve ziekenhuizen (in totaal waren er 10 bij de studie betrokken), waarvan er 215 ermee instemden aan de studie deel te nemen. Allen ondergingen een bloedafname, een echo-Doppler onderzoek, en vulden een specifieke vragenlijst in waarin werd gevraagd of bij hen ooit een hoge bloeddruk was vastgesteld9 en welk soort medicatie zij voorgeschreven hadden gekregen. Van elke patiënt werd ook de bloeddruk genomen (voor gebruik in latere berekeningen); degenen die voldeden aan de diagnostische criteria voor hoge bloeddruk werden beschouwd als hypertensief.
Het studieprotocol werd goedgekeurd door de desbetreffende revisiecommissies of de ethische commissies van elk centrum. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen voor de klinische praktijk en de ethische normen met betrekking tot experimenten op mensen, zoals vastgelegd in de Verklaring van Helsinki. Alle patiënten gaven hun schriftelijke, geïnformeerde toestemming om deel te nemen. Aan het einde van de studie waren volledige gegevens beschikbaar voor 202 patiënten.
De belangrijkste cardiologische ziekten die werden gediagnosticeerd waren ischemische hartziekte (n=31), klepziekte (n=7), gedilateerde cardiomyopathie (n=3), en aangeboren hartziekte (n=1). Tweeënzeventig patiënten kregen de diagnose hypertensie en werden behandeld (58% met angiotensine-converterende enzymremmers, 42% met calciumantagonisten, 32% met diuretica, en 11% met bètablokkers). Van deze patiënten kreeg 63,7% monotherapie, 33,4% 2 geneesmiddelen en 2,9% 3. Bovendien werd de functionele klasse van alle patiënten bepaald volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA) (tabel 1). Eenendertig patiënten bleken diabetes mellitus te hebben, en 37 werden gediagnosticeerd met andere ziekten. Van de 202 patiënten die de studie voltooiden, waren er 73 zwaarlijvig (body mass index >30 kg/m2).
Analyse van NT-proBNP-niveaus
Bloedmonsters (in EDTA) werden afgenomen door middel van een venapunctie nadat de patiënten gedurende ten minste 30 minuten in rugligging hadden gelegen. De monsters werden gescheiden in hun samenstellende fracties door centrifugatie in Eppendorf buisjes vóór transport naar het laboratorium voor analyse. De concentratie NT-proBNP in EDTA-plasma werd in duplo (en blind) bepaald door in vitro immunoenzymatische analyse met behulp van een ELISA-kit (Roche Diagnostics);12 de resultaten worden uitgedrukt in pg/mL (meetbereik 0-2069 pg/mL).
Echocardiografisch onderzoek
Dit deel van het onderzoek werd uitgevoerd met behulp van een aantal standaard echocardiografiesystemen (die beschikbaar waren in de 10 deelnemende ziekenhuizen). Alle waren uitgerust met 2,5 MHz transducers. De beelden en de Doppler-traces werden op videoband opgenomen voor gecentraliseerde analyse (blind voor de resultaten van andere tests).
Alle tweedimensionale beelden, het Doppler-spectrum en de kleuren-Doppler, werden geanalyseerd met behulp van een geautomatiseerd systeem (EcoDat; Software Medicina S.A.). Gemiddelde waarden voor elke Doppler variabele werden berekend voor 4 hartcycli bij elke patiënt.
De mitralisklep stromingsvoortplantingssnelheid (Vp) werd bepaald zoals eerder beschreven,13 met behulp van de waarde van 45 cm/s als een cut-off punt voor de diagnose van diastolische disfunctie. De A- en E-golven van de transmitrale stroomsnelheid werden gemeten met gepulseerde Doppler , en de E/A-verhouding werd berekend. De oppervlakte-lengte methode werd gebruikt om de ejectiefractie (EF) te berekenen (100x(/einde diastolisch volume). Het afkappunt voor systolische disfunctie werd genomen als 50%.14 Linker ventriculaire massa werd bepaald zoals eerder beschreven.15
De intraobserver- en interobservervariabiliteit voor Vp was respectievelijk 7,2±8,0% en 8,0±8,0% (het absolute verschil gedeeld door de gemiddelde waarde van alle metingen).
Statistische analyse
Resultaten worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD), behalve die voor NT-proBNP (niet-symmetrische verdeling), die worden uitgedrukt als de mediaan plus het bereik. Er werden twee groepen patiënten onderscheiden: patiënten met en patiënten zonder een diagnose van hoge bloeddruk. De Student t-test voor onafhankelijke steekproeven werd gebruikt om continue, normaal verdeelde variabelen te vergelijken. De Fisher exact test werd gebruikt om kwalitatieve onafhankelijke variabelen te vergelijken. De Mann-Whitney U test werd gebruikt om de NT-proBNP waarden van de hypertensieve en niet-hypertensieve patiënten te vergelijken.
Wanneer patiënten met systolische – en later, diastolische – disfunctie werden uitgesloten, werd de Mann-Whitney U test opnieuw gebruikt om de NT-proBNP niveaus van de hypertensieve en niet-hypertensieve patiënten te vergelijken.
Alle statistische berekeningen werden uitgevoerd met behulp van het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Significantie werd vastgesteld op P
RESULTATEN
Voor de bevolking als geheel bedroegen de gemiddelde waarden voor NT-proBNP, Vp, EF en de LV-massa-index respectievelijk 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8%, en 112±47 g/m2.
De verdeling van de patiënten met een diagnose van een of ander hartprobleem over de hypertensieve en niet-hypertensieve groepen was: ischemische hartziekte – hypertensief 48%, niet-hypertensief 52% -, klepziekte – hypertensief 43%, niet-hypertensief 57% -, gedilateerde cardiomyopathie – hypertensief 33%, niet-hypertensief 67% -; 1 patiënt met hoge bloeddruk werd gediagnosticeerd met een aangeboren hartziekte. Volgens de klinische en echocardiografische studies, had 50% van de patiënten dyspneu van niet-cardiale oorsprong.
Patiënten met een diagnose van hoge bloeddruk (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, LV mass index=127±45 g/m2) bleken hogere NT-proBNP niveaus te hebben dan die met normale bloeddruk (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, LV mass index=105±47 g/m2): 123 pg/mL vergeleken met 77 pg/mL; P
Wanneer patiënten met linkerventrikel systolische disfunctie werden uitgesloten (EF50%), en de hypertensieve en niet-hypertensieve patiënten werden vergeleken (hypertensieve patiënten: n=65, Vp=59±19 cm/s; niet-hypertensieve patiënten n=114, Vp=63±19 cm/s), bleken degenen met hoge bloeddruk opnieuw hogere NT-proBNP-spiegels te hebben (119 vergeleken met 72 pg/mL bij niet-hypertensieve patiënten; PP=NS).
De vergelijking van NT-proBNP-niveaus tussen hypertensieve en niet-hypertensieve patiënten met betrekking tot de etiologische groep toonde aan dat degenen zonder cardiologische diagnose maar met hoge bloeddruk (n=52) hogere plasma NT-proBNP-niveaus hadden dan degenen met normale bloeddruk (n=108) (34 pg/mL vergeleken met 19 pg/mL; P P
In patiënten met hartklepaandoeningen (n=7), bleken hypertensieve patiënten een gemiddeld NT-proBNP niveau te hebben van 228 (125-316) pg/m, terwijl die met normale bloeddruk 50 (28-84) pg/mL hadden (P
In patiënten met ischemische hartziekten (n=31), werden geen significante verschillen gezien in NT-proBNP niveaus tussen diegenen die hypertensief waren en diegenen die dat niet waren.
Het kleine aantal patiënten met gedilateerde cardiomyopathie (n=3) betekende dat dergelijke vergelijkingen niet konden worden gemaakt.
DISCUSSIE
Het natriuretische peptide systeem wordt het meest actief wanneer er ventriculaire disfunctie is. Onlangs is bevestigd dat van alle bestudeerde neurohormonen de cardiale natriuretische peptiden de beste voorspellers zijn van morbiditeit en mortaliteit bij AMI-patiënten (indien gemeten in de subacute fase), en bij patiënten met chronisch hartfalen.2,16 Deze peptiden hebben een uitstekend negatief voorspellend vermogen, vooral bij hoogrisicopatiënten. Een stijging van de BNP-waarden is voldoende om verder onderzoek te rechtvaardigen.2 Bovendien zijn de natriuretische peptiden nuttig voor de controle van de therapie en voor het volgen van het ziektebeloop bij patiënten met hartfalen. Ze kunnen ook worden gebruikt bij risicostratificatie met betrekking tot hartfalen en myocardinfarct.2,17 Hoge plasmaniveaus van NT-proBNP zijn ook geassocieerd met verhoogde wandspanning (die direct gerelateerd is aan de ventriculaire druk) – en hoge bloeddruk is een veel voorkomende oorzaak van verhoogde linkerventrikelwandspanning.10 Hoge bloeddruk treft meer dan de helft van alle ouderen en de prevalentie ervan neemt nog steeds toe met de leeftijd.7 Aangezien hartfalen en hypertensie vaak samen voorkomen, werden in dit onderzoek de plasmaconcentraties van NT-proBNP onderzocht in een populatie met dyspneu; degenen met en zonder een diagnose van hoge bloeddruk werden vergeleken gezien het klinische en epidemiologische belang van mogelijke bevindingen.
De resultaten tonen aan dat de plasma NT-proBNP niveaus hoger zijn bij patiënten met hoge bloeddruk in vergelijking met degenen zonder een dergelijke diagnose. De verdeling van patiënten met hartaandoeningen tussen de hypertensieve en niet-hypertensieve patiëntengroepen was vergelijkbaar. Aangezien systolische dysfunctie geassocieerd is met verhoogde NT-proBNP niveaus,18 werden deze patiënten uitgesloten in de tweede fase van de analyse, en er werd vastgesteld dat hypertensieve patiënten nog steeds hoge niveaus van de peptide vertoonden. In een derde stap werden de patiënten met diastolische disfunctie (een andere mogelijke oorzaak van hoge NT-proBNP niveaus – zie Lubian et al19) uitgesloten van de analyse.13 Lubian et al19 vonden verhoogde NT-proBNP niveaus bij patiënten met diastolische disfunctie maar normale systolische functie, maar de verschillen tussen hypertensieve en niet-hypertensieve patiënten verdwenen. Dit toont aan dat bij de huidige hypertensieve patiënten de niveaus van het peptide verhoogd zijn door veranderingen in de diastolische functie. Met andere woorden, NT-proBNP niveaus bij patiënten met dyspnoe en hoge bloeddruk stijgen waarschijnlijk vanwege diastolische dysfunctie.20,21
Vele Doppler indices worden gebruikt om diastolische dysfunctie te beschrijven, maar in het huidige werk werd een Vp van 45 cm/s als afkappunt voor diastolische dysfunctie genomen (zoals beschreven door García et al13). In tegenstelling tot andere indices, is de Vp een bekende Doppler variabele geassocieerd met linker ventrikel diastolische disfunctie.22 Bovendien weerspiegelt de Vp veranderingen in relaxatie, distensibiliteit en rigiditeit, en de fluctuaties ervan gaan gelijktijdig gepaard met veranderingen in andere variabelen (Tabel 2). Bovendien bleken de Vp-resultaten in het huidige werk zeer reproduceerbaar.
Met betrekking tot de EF werd het 50%-niveau gebruikt als afkappunt voor systolische disfunctie: de literatuur geeft een waarde van 14 Hoewel de geregistreerde gemiddelde EF acceptabel was, mag niet worden vergeten dat slechts ongeveer 50% van de patiënten dyspneu van cardiale oorsprong had, en dat het niet mogelijk was de verklaringen van de overige patiënten te bevestigen wanneer specifieke tests (NYHA) werden uitgevoerd. Hoewel de EF in de klinische praktijk als absolute waarde wordt gebruikt (ondanks het feit dat bij de diagnose van linkerventriculaire systolische disfunctie een afkappunt moet worden gekozen), lijdt het geen twijfel dat het om een relatieve waarde voor elk hart gaat en dat kleine verminderingen van de EF van een patiënt (in vergelijking met eerdere metingen) kunnen worden geïnterpreteerd als systolische disfunctie. In een algemene populatie van oudere patiënten (zoals die in de huidige studie) kunnen zowel veranderingen in de systolische als in de diastolische functie optreden. Dit zou kunnen leiden tot veranderingen in de ernst van de symptomen zonder dat dit wordt weerspiegeld in de EF-metingen in rust.23
De apparatuur die werd gebruikt om de NT-proBNP-spiegels te registreren was van de eerste generatie, en de resultaten vertoonden een breed bereik van 0-2586 pg/mL. De onderste detectiegrens was mogelijk niet voldoende gevoelig – vandaar de aflezingen van 0 pg/mL. Niettemin blijkt uit deze resultaten dat de waarden in overeenstemming zijn met de goed gevalideerde Doppler-indices en de statistische analyse ondersteunt de conclusies die uit de resultaten worden getrokken. De waarden van een bereik dat de ene groep boven de andere plaatst in de algemene bevolking, zouden niet bestaan bij de behandeling van een individuele patiënt.
Voor niet-hypertensieve patiënten met een EF>50 en een Vp van >45 cm/s, varieerden de NT-proBNP waarden van 0-997 pg/mL–een hogere waarde dan zou kunnen worden verwacht. Dit zou het gevolg kunnen zijn van mitralis- of aortaregurgitatie bij sommige patiënten die nog een goede ventrikelfunctie hebben, maar die een verhoogd linkerventrikelvolume vertonen.24,25
In het ideale geval zou de gebruikte statistische analyse tweeweg ANOVA zijn geweest, waarbij het effect van de aan- of afwezigheid van hoge bloeddruk op het optreden van systolische of diastolische disfunctie zou zijn onderzocht.26 Onder optimale omstandigheden zouden de verkregen resultaten krachtiger zijn geweest. Aangezien de verdeling echter niet normaal was, was twee-weg ANOVA onmogelijk en werd gekozen voor de hierboven beschreven procedure.
Concluderend blijkt uit dit werk dat in een algemene populatie hypertensieve personen hogere NT-proBNP-spiegels hebben dan personen met een normale bloeddruk. Dit verschil blijft bestaan wanneer patiënten met systolische disfunctie uit de analyse worden verwijderd. Wanneer echter de patiënten met tekenen van zowel systolische als diastolische disfunctie worden verwijderd, worden geen significante verschillen gezien tussen hypertensieve en niet-hypertensieve patiënten. Het feit dat de NT-proBNP-spiegels hoger waren in de hypertensieve populatie met dyspneu (grotendeels te wijten aan veranderingen in de diastolische functie) zou verwarring kunnen scheppen die de specificiteit van NT-proBNP bij de diagnose van hartfalen zou kunnen verminderen. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden in klinische en epidemiologische studies waarin zich patiënten met hartfalen en hoge bloeddruk bevinden. De huidige studie zou als basis kunnen dienen voor het gebruik van NT-proBNP-niveaus bij de controle van de behandeling en monitoring van patiënten met hoge bloeddruk.
Volledige Engelse tekst beschikbaar op: www.revespcardiol.org
AFKORTINGEN
NT-proBNP: N-terminaal pro-brein natriuretisch peptide.
PANES: de Prevalence of Angina in Spain-studie (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: linker ventrikel.
Vp: mitralisklep stromingsvoortplantingssnelheid.
EF: ejectiefractie.
E/A: E tot A golf verhouding van transmitrale flow-rate.
Dit project werd gefinancierd door het Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, Project FIS 01/0943.