DISCUSSION
De AJCC heeft in 1970 formeel de TNM-classificatie van maagkanker aangenomen. Een werkgroep bestaande uit zeven instellingen uit Noord-Amerika en Hawaï toonde aan dat de diepte van de tumorinvasie (T), de plaats van de perigastrische lymfekliermetastasen (N), en de aan- of afwezigheid van verre metastasen (M) een significante voorspeller waren van het resultaat bij 1.241 patiënten met geresecteerde maagkanker. 2 De definities van T en M zijn vrij consistent gebleven, maar de universele aanvaarding van het TNM-systeem is in de kiem gesmoord, hoofdzakelijk door onenigheid over de definitie van het N-stadium. De Japanse Onderzoeksvereniging voor maagkanker definieerde perigastrische en regionale lymfeklieren aan de hand van een nummeringssysteem (1 tot 16) dat voor het eerst in 1962 werd gepubliceerd in de Algemene Regels voor Maagkankeronderzoek. Deze regels, die gebaseerd zijn op zorgvuldige documentatie van de progressie van maagkanker, zijn in Noord-Amerika niet op grote schaal toegepast 9 en werden voor het eerst in 1995 in het Engels gepubliceerd. 3 Een poging tot vereenvoudiging van het Japanse systeem door Japanse chirurgen is in Japan niet aangeslagen. 10 In 1982 kwamen de UICC en AJCC overeen om pN1 te definiëren als 3 cm of minder van de primaire en pN2 als meer dan 3 cm van de primaire of nodale metastasen langs met name genoemde bloedvaten, in overeenstemming met de JCGC. In 1995 werd tijdens het eerste internationale maagkankercongres in Kyoto voorgesteld om het pN-stadium te definiëren aan de hand van het aantal gemetastaseerde lymfeklieren om tot één uniform stadiëringssysteem te komen.
Bij de herziening van de UICC 5 en AJCC 4 TNM-classificatie in 1997 werd de definitie van het N-stadium gewijzigd om het aantal betrokken klieren weer te geven: N1 heeft 1 tot 6 metastatische regionale knopen, N2 7 tot 15, en N3 meer dan 15. In de huidige studie vergelijken wij de nauwkeurigheid van dit nieuwe TNM-stadiëringssysteem op een groot cohort van Noord-Amerikaanse maagkankerpatiënten die in één instelling worden behandeld.
Zesenhonderdvijfendertig van onze patiënten hadden lymfekliermetastasen (61%). Dit is hoger dan sommigen hebben gemeld 11,12 en weerspiegelt waarschijnlijk het grotere percentage tumoren gelegen in de proximale en gehele maag (51,8%), die meer kans hebben om node-positief te zijn.
Wij vonden dat het nieuwe TNM-systeem van 1997 resulteerde in een betere homogeniteit van overleving dan het oude systeem van 1988. Van de 402 patiënten die volgens het 1988 TNM-systeem als N1 waren geclassificeerd, werd 23% volgens het nieuwe systeem geupstaged naar hetzij N2 (n = 82; 7-15 positieve knopen) of N3 (n = 9; >15 positieve knopen). Van de 233 patiënten in de 1988 N2 groep, werd 59% gewijzigd naar ofwel N1 (n = 81; 1-6 positieve knopen) of N3 (n = 56; >15 positieve knopen). De mediane overleving van de 402 1988 N1 patiënten werd onderverdeeld in drie significant verschillende groepen bij herdefiniëring volgens het 1997 N-stadium. Vergelijkbare bevindingen zijn gerapporteerd uit Duitsland 12 en Japan, 13-15 waar de nieuwe 1997 N classificatie duidelijk superieur was aan de UICC/AJCC 1992 N of JCGC N systemen, die beide berusten op de lokatie van lymfekliermetastasen.
Combinatie van T en N tot het AJCC stadium had opmerkelijk weinig effect op de stadiumverdeling van onze patiënten, ongeacht welk classificatiesysteem werd gebruikt. Verschillen tussen de twee systemen werden pas duidelijk toen de overleving werd geanalyseerd voor de latere stadia. De 5-jaars overleving van stadium IIIA steeg met het nieuwe AJCC-classificatiesysteem van 1997 vergeleken met het systeem van 1988 van 23,7% tot 31,7%. Stadium IIIB daalde van 16,7% tot 9%, hetgeen resulteerde in een betere stratificatie van stadium III-overleving door het nieuwe systeem.
De vijf- en tien-jaars overlevingspercentages waren in wezen onveranderd tussen de twee systemen voor de stadia IA tot II, hoewel binnen stadium II het sterftecijfer ten gevolge van ziekte significant hoger was voor T2N0-patiënten dan voor T1N2-patiënten wanneer N werd gedefinieerd volgens de TNM-definitie van 1988. Dit verschil was niet duidelijk wanneer het 1997 TNM stadium werd toegepast, wat resulteerde in een betere homogeniteit tussen de stadium II TNM subgroepen.
Er zijn verschillende centra begonnen met het toepassen en vergelijken van het 1997 stadiëringssysteem met vroegere versies van de AJCC, UICC, en JCGC classificaties. 11,12-16 Roder et al 12 publiceerden een zorgvuldige analyse van 477 node-positieve patiënten die werden behandeld in de German Gastric Cancer Study en ontdekten dat de overleving in het N-stadium, gedefinieerd aan de hand van het aantal knobbels, niet veranderde wanneer rekening werd gehouden met de plaats van de knobbels. Hayashi et al. 11 vergeleken het nieuwe TNM-stadiëringssysteem van de UICC van 1997 met het Japanse systeem van 1993, dat N indeelt in vier groepen volgens plaats. Zij vonden, net als wij, dat de overleving, bepaald door de plaats van de perigastrische knopen, verder werd gestratificeerd in drie verschillende groepen naar gelang van het aantal positieve knopen. Kodera et al. 16 pasten ook de TNM-classificatie van 1997 toe op 493 Japanse patiënten die allemaal D2- of D3-resecties hadden ondergaan, en zij concludeerden dat het aantal knopen een sterke prognostische indicator was die de N-categorieën in de JCGC zou moeten vervangen. Het aantal studies waarin wordt geconcludeerd dat N-stadiëring op basis van het aantal positieve knopen superieur is aan N-stadiëring op basis van het aantal, neemt toe.
Het prognostische belang van de beoordeling van het aantal betrokken knopen wordt al enige tijd onderkend. 17-21 Omdat het aantal positieve knopen een continue variabele is, varieert het bepalen van significante prognostische afkappunten van centrum tot centrum, gezien de unieke kenmerken van de patiëntenpopulatie. Shiu et al. 22 vonden dat meer dan drie positieve knopen de mediane overleving significant verlaagden en onafhankelijk een slechte uitkomst voorspelden na curatieve resectie. Wij vonden onlangs ook dat de overleving significant afneemt wanneer meer dan drie positieve knopen betrokken zijn (gegevens niet weergegeven). Jatzko et al 23 stelden één tot drie voor als afkapwaarde voor N1, vier tot zes voor N2, en meer dan zes voor N3. Lee et al. 24 stelden vast dat meer dan 4 een significant afkappunt was en adviseerden dat 1 tot 3 positieve knopen N1 aanwijzen, 4 tot 10 voor N2, en meer dan 10 voor N3. Gebruikmakend van two-sample log-rank teststatistieken om de optimale afkapwaarden voor het aantal betrokken regionale lymfeklieren te identificeren, vonden Roder et al 12 de drie homogene subgroepen die momenteel de UICC/AJCC N-stadium definitie bepalen. Onze bevindingen ondersteunen de sterke prognostische waarde van het gebruik van 1 tot 6 positieve knopen als N1, 7 tot 15 als N2, en meer dan 15 als N3.
De kwaliteit van de N-stadiëring, zowel vanuit het oogpunt van de chirurgische techniek als van de behandeling van het specimen door de patholoog, is gevarieerd. Het tellen van het aantal positieve knopen lijkt minder ingewikkeld en ongecompliceerd, maar naleving van de regels van de TNM-classificatie van de UICC/AJCC van 1997 zal nog grote veranderingen vergen. Verscheidene westerse centra rapporteren het aantal positieve lymfeklieren niet, en vele voldoen niet aan de nieuwe minimumvereiste voor lymfeklieren. In feite werden bij 23% van onze patiënten minder dan de vereiste 15 lymfeklieren onderzocht, hoewel velen van hen vóór 1991 een resectie hadden ondergaan.
De invloed van het onderzoeken van 15 lymfeklieren of meer op het AJCC-stadium van 1997 was opvallend. De overleving nam significant toe voor de stadia II, IIIA, en IIIB. De overlevingskans voor stadium IIIA nam toe van 19% tot 31,4% wanneer gegroepeerd naar het aantal onderzochte lymfeklieren; stadium IIIB nam toe van 4% tot 11%. Aangezien 36% van de patiënten in de studie stadium IIIA of IIIB waren, zullen veranderingen in overleving van deze omvang de interpretatie van de behandelingsresultaten aanzienlijk beïnvloeden. Dit wijst waarschijnlijk op stadiummigratie, omdat 52% van degenen met 14 of minder onderzochte knopen een D2 of grotere lymfadenectomie had, en nog eens 17% een D1 plus delen van een D2 dissectie had. Bunt et al 25 benadrukten dat de omvang van de lymfeklierdissectie en de grondigheid van het onderzoek van het specimen door de patholoog samen het aantal uiteindelijk teruggehaalde lymfeklieren bepalen. Het is duidelijk dat technieken zoals vetverwijdering 26 het aantal knopen kunnen doen toenemen en dat een toename van het aantal knopen het aantal positieve knopen zal doen toenemen, waardoor het stadium zal veranderen. Kodera et al. 16 probeerden het effect van minder dan een D2 lymfadenectomie op de nieuwe TNM-classificatie te illustreren door de nieuwe classificatie toe te passen op JCGC niveau 1 knopen die werden verkregen na een D2 of D3 lymfadenectomie, waarbij de informatie van niveau 2 knopen buiten beschouwing werd gelaten. De vijf-jaars overleving verslechterde voor alle drie N-stadia. De 13 patiënten die als N0 waren geclassificeerd hadden overgeslagen metastasen naar niveau 2 die gemist zouden zijn als een D1 dissectie was uitgevoerd, wat de invloed van stadiummigratie aangeeft. Omdat het eventuele overlevingsvoordeel van de D2 lymfadenectomie teniet werd gedaan door de toename van het aantal chirurgische sterfgevallen, is het onwaarschijnlijk dat chirurgen die momenteel een D1 lymfadenectomie uitvoeren, van plan zijn te veranderen. Het vaststellen van een minimum aantal te onderzoeken knopen begint dit probleem aan te pakken.
De totale overleving voor deze groep patiënten was 47% na 5 jaar. De overleving op basis van de TNM-classificatie van 1997 resulteerde in overlevingsresultaten die meer in de buurt komen van de gerapporteerde resultaten uit Japan en specialistische centra in Europa. Multivariate analyse bevestigde dat na een R0 resectie, T en N stadium en de plaats van de tumor krachtige onafhankelijke voorspellers van overleving zijn.
In conclusie, de 1997 pN stadium definitie is een meer homogene en breder toepasbare classificatie van AJCC stadium dan vroegere classificaties. Het aantal betrokken knopen geeft de ziektelast beter weer en zou beter reproduceerbaar moeten zijn, mits het aantal onderzochte knopen wordt gestandaardiseerd. Noord-Amerikaanse centra moeten ernaar streven dat alle patiënten die een R0-resectie voor maagkanker ondergaan, een histopathologisch onderzoek van ten minste 15 lymfeklieren ondergaan. Nauwkeurige stadiëring kan dan worden bereikt en vergelijkende analyse van de resultaten moet mogelijk zijn.