Al tientallen jaren wordt algemeen aangenomen dat serotonine een belangrijke rol speelt in de regulering van de maag-darm functie (GI). Voor een overzicht zie Gershon en Tack (2007). Deze overtuiging is gebaseerd op een groot aantal verschillende bevindingen. Deze omvatten de welbekende observatie dat het grootste deel van de serotonine in het lichaam wordt gesynthetiseerd en opgeslagen in de darm, de aanwezigheid van veel verschillende serotonine receptoren in de darmwand en een overvloed aan waarnemingen van veranderd intestinaal gedrag na behandeling met exogene agonisten en antagonisten. Echter, ondanks een berg van bewijsmateriaal, is de werkelijke rol van serotonine in het maag-darmkanaal waanzinnig moeilijk te identificeren.
Redenen voor dit falen zijn onder meer dat er zowel neurale als mucosale bronnen van serotonine in de darm zijn en de wijdverspreide en overlappende distributie van specifieke serotonine receptor subtypes. Als voorbeeld, de Dogiel type II neuronen die waarschijnlijk intrinsieke sensorische neuronen zijn (of intrinsieke primaire afferente neuronen Furness et al., 2004) brengen 5-HT3 receptoren, 5-HT1A receptoren, 5-HT4 receptoren, en 5-HT7 receptoren tot expressie (Neal and Bornstein, 2006). Andere myenterische neuronen brengen 5-HT3 en 5-HT4 receptoren tot expressie en er zijn sterke aanwijzingen dat 5-HT3 receptoren snelle excitatoire synaptische potentialen mediëren in sommige enterische neuronen (Zhou en Galligan, 1999; Monro et al., 2004). 5-HT3 receptoren komen tot expressie in de mucosale terminals van de intrinsieke sensorische neuronen (Bertrand et al., 2000; Bertrand and Bornstein, 2002) en mucosale toepassing van serotonine activeert lokale reflexwegen via 5-HT3 receptoren (Gwynne and Bornstein, 2007) en versterkt de peristaltiek via dezelfde receptoren (Tuladhar et al., 1997). Dus, elke antagonist die gebruikt wordt om de rol van serotonine tijdens complex gedrag te bestuderen zal op verschillende plaatsen in het enterische circuit werken.
Verschillende pogingen om deze vraag te beantwoorden hebben zich gericht op mucosale serotonine in de dikke darm van de muis. De aanpak is chirurgische verwijdering van colon mucosa voorafgaand aan de analyse van een stereotiep motorisch patroon, de colon migrerende motor complex (CMMC), die wordt verminderd door het blokkeren van 5-HT3 receptoren. Het idee is eenvoudig: verwijder mucosale serotonine en als CMMC’s blijven bestaan, kunnen ze niet afhankelijk zijn van het vrijkomen van serotonine uit mucosale voorraden. Als CMMC’s worden geëlimineerd, kan mucosaal serotonine een rol spelen. Het is duidelijk dat dit afhangt van de dissectie. Volledige verwijdering is essentieel, maar als het neurale circuit dat de CMMC’s bemiddelt beschadigd is, dan zou verlies van CMMC’s niet kunnen resulteren in verlies van mucosale serotonine. Gezien deze technische problemen, is het niet verwonderlijk dat twee groepen onlangs volledig tegengestelde resultaten van in wezen hetzelfde experimentele protocol gepubliceerd. Keating en Spencer (2010) rapporteerden dat CMMCs blijven bestaan na volledige verwijdering van de mucosa en bevestigden dat de operatie effectief was geweest met behulp van amperometrie om residuele serotonine-afgifte te detecteren. Belangrijk is dat de CMMC’s gevoelig waren voor 5-HT3 receptor blokkade, vermoedelijk bij synapsen binnen het enterische neurale circuit. Heredia et al. (2009) rapporteerden dat verwijdering van colonslijmvlies spontane CMMC’s deed verdwijnen, maar nog wel CMMC’s mechanisch kon triggeren, wat bevestigt dat het neurale circuit intact was. Deze laatste waarneming is sindsdien bevestigd door Zagorodnyuk en Spencer (2011). We werden dus achtergelaten met het overwegen van kleine technische details of proberen te beslissen wiens dissectie het beste was.
Het beeld veranderde drastisch met een zeer recent artikel van Li et al. (2011) in het Journal of Neuroscience. Zij gebruikten knock-outs van tryptofaanhydroxylase 1 (TPH1), het snelheidsbeperkende enzym voor mucosale synthese van serotonine, en TPH2 (de neurale vorm) om selectief serotonine te verwijderen uit de twee mogelijke bronnen. Kruisingen elimineerden alle serotonine, in tegenstelling tot alle voorgaande studies ; verrassend genoeg waren zelfs deze levensvatbaar. De TPH1 knock-outs verschilden niet van het wilde type in enige gemeten functie, inclusief maaglediging, totale intestinale transit, en colon motiliteit (uitdrijving van een glazen kraal). Daarentegen hadden TPH2 knock-outs grote veranderingen in elke functie; de dubbele knock-outs waren niet te onderscheiden van TPH2 knock-out muizen. Een andere mediator kan serotonine vervangen in TPH1 knock-outs. Echter, zonder een waarschijnlijke kandidaat voor een compenserende mediator, is de conclusie onontkoombaar dat mucosale serotonine een zeer ondergeschikte rol heeft in de regulatie van de GI motiliteit in de muis, terwijl neurale serotonine een veel grotere rol kan hebben dan eerder werd aangenomen.
De resultaten van Li et al. (2011) laten de functie van serotonine in het ongewisse, met verschillende van de meer populaire rollen uitgesloten, althans in de muis. Hoewel het zeer waarschijnlijk lijkt dat het vrijkomen van serotonine chemische en mechanische prikkels op het niveau van de mucosa transduceert (voor recente review Bertrand (2009)), wijzen de resultaten van Li et al. (2011) erop dat dit niet nodig is voor een normale functie. Misschien speelt mucosaal serotonine pas een rol van betekenis na een of andere pathofysiologische insult, zoals een ontsteking. Anderzijds is neuronaal serotonine duidelijk wel nodig voor een normale functie, hoewel een deel daarvan wellicht een indirect effect is op de ontwikkeling van het enterische neurale circuit. Li et al. (2011) toonden namelijk ook aan dat de ontwikkeling van het enterische neurale systeem verstoord was in de TPH2 knockout muizen. Verder is expressie van een lage activiteit vorm van TPH2 in Balb/cJ muizen geassocieerd met synaptische verbindingen die subtiel verschillen van die in de C57/Bl6 stam, die een hoge activiteit vorm van TPH2 heeft (Neal et al., 2009).
Het is duidelijk dat de rol van mucosale serotonine raadselachtig blijft en verder bestudeerd moet worden, vooral omdat dit de bron is voor alle circulerende serotonine. Frontiers in Autonomic Neuroscience wil graag een brede uitdaging uitzetten voor wetenschappelijke discussie in een Research Topic over de rol van serotonine in de periferie, zowel in de GI tractus als in de rest van het autonome zenuwstelsel. Een oproep voor voorlopige inzendingen zal binnenkort verschijnen.