Primary Cutaneous Blastomycosis as a Cause of Acute Respiratory Distress Syndrom | Minions

Discussie

B. dermatitidis is een schimmelpathogeen dat elke zoogdiergastheer kan aantasten. Het is een veel voorkomende long- en cutane mycose die voorkomt bij mensen die wonen in het zuidoosten van de staten bij de Mississippi en de Ohio rivierbekkens en in de Midwest staten en Canadese provincies die grenzen aan de Grote Meren.1,2 Infectie met B. dermatitidis staat bekend als de ziekte van Gilchrist, genoemd naar de Johns Hopkins patholoog die als eerste de ziekte beschreef in 1894. De ziekte wordt ook wel de ziekte van Chicago genoemd vanwege vroege meldingen uit dat gebied.15

In 1951 benadrukten Schwarz en Baum dat de toegangspoort bij de mens de luchtwegen zijn en niet de huid, zoals eerder werd aangenomen.19 Men ontdekte dat infectie optrad door inademing van aërosolvormige conidiën van het organisme, die groeien in warme, vochtige grond van beboste gebieden die rijk zijn aan organisch afval.4,20 Na inademing transformeren de conidiën tot gisten die, met een dikke celwand, weerstand bieden tegen fagocytose waardoor snelle groei, niet-caseiserende granuloomvorming, en progressie naar een intense ontstekingsreactie waardoor verspreiding mogelijk wordt. Extrapulmonale plaatsen van blastomycose omvatten huid (20-40%), bot (10-25%), prostaat en urogenitale organen (5-15%), en het centrale zenuwstelsel (5%).3, 21-29

Sinds deze baanbrekende ontdekking, is het algemeen aanvaard dat de meeste gevallen van cutane blastomycose voorkomen na hematogene verspreiding van een primaire pulmonaire infectie, zelfs in de afwezigheid van openlijke pulmonaire ziekte.30 De meeste gevallen van secundaire cutane infectie hebben geen geassocieerde pulmonale bevindingen op de röntgenfoto van de borst.31-33 Primaire cutane blastomycose kan het gevolg zijn van een traumatische inoculatiegebeurtenis, maar systemische verspreiding vanuit cutane laesies komt zelden voor.34

Er is geen vastgesteld gemeenschappelijk verband tussen patiënten die blastomycose-infectie ontwikkelen met betrekking tot onderliggende ziekte, immunosuppressie, leeftijd, geslacht, beroep, of andere factoren. Echter, in meerdere epidemiologische studies waren de meerderheid van de patiënten met blastomycose mannen die immunocompetent waren.35 De mannelijke prevalentie weerspiegelt waarschijnlijk beroepsmatige blootstelling bij landbouwwerkzaamheden en handenarbeid in endemische 15,23,36 Er zijn veel rapporten gepubliceerd van patiënten die in endemische gebieden woonden en vaak deelnamen aan activiteiten in de beboste buitenlucht. Talrijke gevallen in de literatuur vestigen de aandacht op blastomycose-infectie bij jagers en hun jachthonden tegelijk.37-39

De gevarieerde klinische presentatie van blastomycose varieert van een subklinische asymptomatische infectie tot een meer ernstige gedissemineerde infectie die zich presenteert met acuut ademhalingsfalen.40 Een fulminant beloop kan zich zowel bij immunocompetente als immunocompetente gastheren voordoen. Huidletsels zijn het meest voorkomende kenmerk van extrapulmonale blastomycose, maar kunnen zich ook voordoen na een trauma van de huid, waardoor de schimmel in de huid wordt overgebracht. Bij een patiënt met een huidaandoening en geen aanwijzingen voor een longaandoening, veronderstellen de huidige concepten een onderliggende longinfectie of een infectie die spontaan is verdwenen. Cellulaire immuniteit wordt beschouwd als de belangrijkste beschermende factor bij het voorkomen van progressieve ziekte.41 In tegenstelling tot andere schimmels die systemische mycose veroorzaken, is B. dermatitidis slechts bij een klein aantal patiënten met immuno-incompetentie, zoals patiënten met HIV-infectie, als significant gerapporteerd.42,43

De huidmanifestaties van blastomycose zijn vaak zeer opvallend, en daarom werden de eerste gevallen voornamelijk gerapporteerd als dermatologisch.2,3 De laesies komen vaker voor in het gezicht, de nek en de extremiteiten en beginnen als papels, pustels of subcutane knobbels. Typische laesies zijn verrucieuze plaques of cutane ulcera, vaak met een kenmerkende paarsblauwe halo die kunnen etteren en spontaan draineren, waardoor diepe cutane ulcera ontstaan. De laesies kunnen gemakkelijk worden verward met pyoderma gangrenosum, plaveiselcelcarcinoom, en andere chronische cutane infecties, zoals sporotrichosis, nocardiosis, atypische mycobacteriosis, tularemia, anthrax, of leishmaniasis.22-24

Hoewel cutane blastomycose meestal secundair is door verspreiding, is zelf-inoculatie gedocumenteerd. In een artikel van Wilson et al,16 werden vier gevallen gedocumenteerd-drie door accidentele cutane punctiewonden tijdens het uitvoeren van autopsies en één bij een patholoog die met schimmels werkte en per ongeluk een indolent abces op zijn linkerpols opmerkte dat, na evacuatie, bleef bestaan als een papule met een centrale krater. B. dermatitidis werd aangetoond door microscopisch onderzoek van pus genomen uit de primaire laesie en werd later teruggevonden in kweek. Alle gevallen werden behandeld met lokale wondverzorging en geen van de gevallen resulteerde in gedissemineerde ziekte.16,44

Gray en Baddour17 gaven een overzicht van gepubliceerde gevallen van inoculatie en stelden vast dat het lichamelijk onderzoek van laesies primaire cutane inoculatie niet kan onderscheiden van gedissemineerde laesies. De laesies waren niet-specifiek en werden variabel beschreven als: verruculeus, nodulair, papuleus en chancreform.17 Anderzijds suggereerden Rutland en Horenstein dat inoculatie blastomycose vaak geassocieerd is met pijnlijke lympadenopathie, induratie en chancrevorming, en spontane resolutie – klinische kenmerken die kunnen helpen om primaire inoculatie te onderscheiden van een asymptomatische disseminatie.45

Pulmonale blastomycose wordt minder vaak herkend dan de cutane vorm.46 Patiënten kunnen zich presenteren met een acute of chronische pneumonie met koorts, hoest, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, en hemoptoë die niet reageert op empirische antibiotica. Röntgenfoto’s van de borst tonen vaak diffuse interstitiële infiltraten zonder cardiomegalie, pleurale effusies en vasculaire herverdeling; hoewel het vaak moeilijk is om deze kenmerken te onderscheiden van cardiogeen longoedeem.47 In minder dan 10 procent van de gevallen heeft blastomycose een fulminant beloop dat zich uit in koorts, koude rillingen en kortademigheid, wat kan leiden tot ARDS.6-9 Patiënten hebben vaak binnen enkele dagen na opname beademingsassistentie nodig.

Meyer et al6 meldden een 57-jarige man die zich presenteerde met pijn en zwelling in zijn rechter elleboog. Op de tweede dag van de ziekenhuisopname werden grote aantallen breedwerkende ontluikende gistvormen geïdentificeerd op een nat preparaat van tracheale afscheidingen en er volgde een behandeling met AmB. Ernstige tachypneu en hypoxemie vereisten het gebruik van mechanische beademingsondersteuning gedurende 50 dagen. Het herstel van de patiënt verliep traag en was gecompliceerd, maar hij werd naar huis ontslagen na een ziekenhuisopname van 75 dagen.6 Vele studies wijzen op de extreem hoge mortaliteit van ARDS secundair aan blastomycoseverspreiding.35,48

De snelste manier om blastomycose te diagnosticeren is het aantonen van de ontluikende gist op 10% KOH preparaat, Gomori’s kleuring, periodieke zuur-Schiff kleuring, of Papanicolaou’s uitstrijkje van weefsel biopsie specimens, tracheale aspiraten, bronchoalveolaire lavage vloeistof, of sputum.15,22,49,50 B. dermatitidis verschijnt als enkele of ontluikende bolvormige cellen, 8 tot 15 µm in diameter, met dikke celwanden en dochtercellen die bijna even groot zijn als de moedercel vóór scheiding.1,51 KOH-preparaten moeten worden gevolgd door weefselcytologische analyse of schimmelkweek op Sabouraud dextrose agar bij kamertemperatuur.34 Dit laatste is de meest nauwkeurige diagnosemethode, hoewel de resultaten tot vier weken kunnen duren.46,49,52,53 Meerdere auteurs hebben aangetoond dat een hoge diagnostische opbrengst kan worden verkregen uit de kweek van specimens, ongeacht de wijze van afname.54,55 Hoewel microscopisch breedwerpig knopgist vaak diagnostisch is, moeten altijd schimmelkweken van huidbiopten worden gedaan, vooral wanneer microscopie negatief of niet doorslaggevend is. Huidtesten en serodiagnose van blastomycose spelen momenteel een zeer beperkte rol in de diagnose vanwege de slechte sensitiviteit en specificiteit als gevolg van kruisreactiviteit met andere schimmels.33,56,57 In twee grote series van kweekbewezen blastomycose, had 85 tot 100 procent van de patiënten een negatieve blastomycine huidtest.3 Recent ontwikkelde enzyme immunoassay (EIA) met behulp van een gistfase-antigeen (A-antigeen) van B. dermatitidis blijkt gevoeliger te zijn; het gebruik ervan is echter beperkt vanwege de slechte verkrijgbaarheid.49 Klein et al beschreven antilichaamdetectie door complementfixatie, immunodiffusie en EIA als respectievelijk 9, 28 en 77 procent.40 Een negatief testresultaat mag de diagnose blastomycose dus niet uitsluiten en een positief testresultaat vereist nader onderzoek door microscopie of kweek. Klein en Jones hebben een oppervlakte-eiwit van de schimmel geïsoleerd dat nuttig is voor de detectie van antilichamen bij patiënten in een onderzoekssetting.58

In gevallen die zich presenteren met cutane manifestaties, kan een huidbiopsie met histologische hematoxyline- en eosineanalyse (H&E) en zilverkleuring het organisme aantonen.59-63 Huidbiopsie toont histologisch bewijs van papillomatose, neerwaartse proliferatie van de epidermis met intraepidermale microabscessen, en een inflammatoire of granulomateuze reactie in de dermis.64,65 De hyperplasie en acanthose kunnen andere diagnoses suggereren, tenzij met specifieke kleuringen naar schimmels wordt gezocht. De histologische veranderingen kunnen leiden tot een foutieve diagnose van plaveiselcelcarcinoom of keratoacanthoom.44

Verschillende antifungale middelen zijn beschikbaar voor de behandeling van blastomycose. Voordat antifungale therapie beschikbaar was, bedroeg het sterftecijfer onder patiënten met gedissemineerde blastomycose 21 tot 78 procent.63-65 Het sterftecijfer daalde echter aanzienlijk na de introductie van AmB in 1956.66-69 Er zijn gevallen bekend van patiënten met gelokaliseerde blastomycose die spontaan herstelden zonder antifungale therapie.4,70 Desondanks zijn orale antifungale middelen de standaardbehandeling geworden voor inoculatie of pulmonale blastomycose en AmB de standaardbehandeling voor gedissemineerde ziekte.

Bij de beslissing over de juiste behandeling van een patiënt met blastomycose moet rekening worden gehouden met drie factoren: de klinische presentatie en de ernst van de ziekte, de immuunstatus van de patiënt en de toxiciteit van het antifungale middel.71 In de immuuncompetente gastheer kan acute blastomycose mild of zelfbegrenzend zijn, waarbij behandeling alleen nodig is om extrapulmonale verspreiding te voorkomen. Patiënten met een ernstige pneumonie of ARDS, een gedissemineerde infectie of patiënten met immuno-incompetentie hebben een agressieve antifungale behandeling nodig. In 2007 kwam een panel van infectieziekten-specialisten uit Noord-Amerika met expertise op het gebied van blastomycose bijeen om aanbevelingen te ontwikkelen voor de behandeling van blastomycose op basis van de resultaten van verschillende prospectieve, multicenter behandelingsonderzoeken van individuele antifungale middelen (tabel 2).5

Itraconazol wordt nu beschouwd als het middel van keuze voor nietlevensbedreigende blastomycose met fluconazol, voriconazol, en posaconazol die een rol spelen bij geselecteerde patiënten.49 In 1976 meldde een multicenter klinisch onderzoek met lage dosering (400mg/dag) in vergelijking met hoge dosering (800mg/dag) ketoconazol gedurende zes maanden genezingspercentages van respectievelijk 79 en 100%.72-76 Terugvalpercentages kwamen echter vaker voor na ketoconazol (10-14%) in vergelijking met AmB (4%). Patiënten die met ketoconazol worden behandeld moeten dus één tot twee jaar na het staken van de behandeling nauwgezet klinisch worden gevolgd.52 Vergeleken met ketoconazol heeft itraconazol een sterkere antifungale werking en is het de eerstelijnstherapie voor niet-verspreide blastomycose.41,77 Bradsher et al. constateerden succes bij een cohort van 42 patiënten die werden behandeld met itraconazol in een dosering van 200 mg/dag.78 Er zijn genezingspercentages tot 90 procent gemeld na een zes maanden durend behandelingsschema met 200-400 mg/dag itraconazol.77 Dezelfde therapie is effectief voor primaire pulmonale blastomycose.

Voor verspreide blastomycose heeft een totale dosis AmB >1g geresulteerd in genezing zonder terugval bij 77 tot 91 procent van de patiënten, en een totale dosis >2g heeft geresulteerd in genezingspercentages van 97 procent.49,79,80 Hoewel niet bestudeerd in gecontroleerde humane studies, suggereert klinische ervaring dat lipide formuleringen van AmB even effectief zijn als de deoxycholaat formulering en geassocieerd worden met minder toxiciteit.81-83 AmB is veilig voor gebruik en even effectief bij immuungecompromitteerde en zwangere gastheren.

De belangrijkste beperkende factor voor het gebruik van deze medicijnen voor de behandeling van blastomycose zijn de vele significante bijwerkingen en ernstige interacties tussen medicijnen die ze met zich meebrengen. AmB is in verband gebracht met achteruitgang van de nierfunctie leidend tot nierfalen en anemie, en infusiegerelateerde toxiciteiten zoals koorts, rigor, myalgie, hoofdpijn, en anafylaxie. Ketoconazol veroorzaakt hormonale afwijkingen, significante geneesmiddelinteracties, levensbedreigende aritmieën, misselijkheid en braken, en hepatitis.2,84,85 Itraconazol wordt over het algemeen goed verdragen, hoewel de bijwerkingen pedaaloedeem en congestief hartfalen, hypokaliëmie, verhoogde leverenzymen, geneesmiddelinteracties, en torsade de pointes omvatten.73,86-Hoewel corticosteroïden worden aanbevolen voor de behandeling van ernstige pulmonale infecties met Pneumocystis jirovecii en Histoplasma capsulatum, bestaat er geen consensus over hun rol bij de behandeling van de inflammatoire respons van de gastheer die wordt gezien bij pulmonale blastomycose. Lahm et al89 meldden twee gevallen van pulmonale blastomycose die snel ARDS ontwikkelden ondanks behandeling met AmB aan 1mg/kg/dag. In beide gevallen resulteerde de toevoeging van methylprednisolone (60mg IV om de 6 uur vs. 250mg IV om de 6 uur) in een duidelijke klinische verbetering gedurende de volgende 5 tot 7 dagen. De auteurs concludeerden dat hoewel routinematig gebruik van steroïden bij 9. ARDS niet wordt aanbevolen, het kan worden opgestart en een voordeel bieden in een subgroep van patiënten die zich presenteren met een overdreven immuunrespons. Men denkt dat een door blastomycose geïnduceerd hyperinflammatoir syndroom 10. bijdraagt aan de klinische verslechtering en respiratoir falen ondanks adequate behandeling met antischimmeltherapie.89 Er is momenteel geen aanbeveling over het 11. gebruik van corticosteroïden bij primaire cutane schimmelziekte.