Achtergrond
Rosacea is een chronische dermatologische aandoening die wordt gekenmerkt door een verscheidenheid aan klinische manifestaties gelokaliseerd in het centrale gezicht. Er bestaan vier subtypes, waaronder erythematotelangiëctatische, papulopustuleuze, phymatuleuze, en oculaire rosacea. De voornaamste kenmerken van erythematotelangiectatische rosacea zijn persisterende telangiectasieën en roodheid van het centrale gelaat. Papulopustuleuze rosacea wordt gekenmerkt door inflammatoire papels en pustels die het centrale gelaat betreffen. Naast de ontstekingspapels en -pustels die kenmerkend zijn voor dit subtype, kunnen patiënten met papulopustuleuze rosacea ook last hebben van gezichtserytheem en teleangiëctasieën, die kenmerkend zijn voor erythematotelangiëctatische rosacea. Het fymatische subtype wordt gekenmerkt door verdikking van de huid en bolvormige gelaatstrekken. Oculaire rosacea, die kan voorkomen in afwezigheid van cutane manifestaties, is het zeldzaamste van de subtypes en gaat gepaard met oogsymptomen zoals roodheid en irritatie. Rosacea wordt meestal waargenomen bij personen met Fitzpatrick huidtypes 1 en 2; hoewel de ziekte ook kan worden waargenomen bij personen met een donkerder huidtype, is de prevalentie veel lager. Vrouwen boven de 30 worden het vaakst getroffen, hoewel de ziekte ook kan voorkomen bij jongere leeftijdsgroepen en mannen.4,5 Veel mensen met rosacea krijgen geen adequate behandeling door gebrek aan bewustzijn, verkeerde diagnose en het niet opvolgen van voorgeschreven medicatie.6
De pathogenese van rosacea wordt slecht begrepen. Bijdragende factoren kunnen zijn: immuun afwijking, vasculaire afwijking, neurogene disregulatie, aanwezigheid van cutane micro-organismen, ultraviolet (UV) schade, en huidbarrière disfunctie. Een afwijkende aangeboren immuunrespons kan leiden tot chronische gezichtsontsteking en vasculaire afwijkingen bij rosacea patiënten door verhoogde productie van toll-like receptor 2 en matrix metalloproteïnases, die de activatie van cytokines en cathelicidine peptiden vergemakkelijken. Deze hypothese wordt ondersteund door het bewijs van verhoogde baseline expressie van cathelicidine en kallikrein 5 (KLK5) bij patiënten met rosacea.4 Twee subfamilies binnen de transient receptor potential familie van kation kanalen – vanilloid en ankyrin receptoren – hebben activiteit bij patiënten met rosacea. Wanneer deze receptoren geactiveerd worden door enkele van de meest voorkomende triggers bij rosaceapatiënten, waaronder warmte, capsaïcine en ontstekingen, mediëren ze sensorische en inflammatoire signaalprocessen die zich manifesteren als blozen en branden, wat gepaard gaat met rosacea.4 Papulopustuleuze rosacea is een type-1 T-helpercel-gemedieerd proces met betrokkenheid van macrofagen en mestcellen. Upregulatie van interleukine (IL)-8 boodschapper-RNA resulteert in de rekrutering van neutrofielen die zich klinisch manifesteren als inflammatoire pustels.7
De aanwezigheid van cutane micro-organismen is gesuggereerd als een factor die cutane ontsteking uitlokt. Bij 35%-50% van de rosacea-patiënten is de hoeveelheid Demodex folliculorum mijten significant verhoogd op de plaats van de ziekte.3 Deze associatie is echter controversieel omdat ook niet-getroffen personen gekoloniseerd kunnen zijn door Demodex mijten.8 Bij patiënten met papulopustuleuze rosacea is de Demodex-dichtheid meestal hoger dan die van controlepatiënten met een gezonde huid. De mijt veroorzaakt een verstoring van de huidbarrière door erosie van het epitheel. Dit leidt op zijn beurt tot een overgevoeligheid van de huid die reversibel is wanneer de dichtheid van de Demodex mijt wordt verminderd met farmacologische middelen. Biopsie-kenmerken bij een door Demodex gekoloniseerde patiënt omvatten meestal een dicht lymfocytair infiltraat rond de follikel. Het is deze ontstekingsreactie die het voor de mijt gemakkelijker maakt om de epidermis te doorkruisen en de pilosebaceous unit te vernietigen. Uiteindelijk stimuleert deze breuk een overdreven immuunrespons die de papels en pustels veroorzaakt die kenmerkend zijn voor papulopustuleuze rosacea.9
Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori, en Bacillus oleronius spelen mogelijk een rol bij de ontwikkeling en het voortduren van de ziekte. De niet-hemolytische S. epidermidis maakt deel uit van de normale huidflora. Bij patiënten met papulopustuleuze rosacea bleken de isolaten echter beta hemolytisch te zijn en dus eerder virulentiefactoren te produceren die het immuunsysteem stimuleren.10 Het is controversieel of er een hogere prevalentie is van seropositiviteit van H. pylori bij patiënten met rosacea.11-13B. oleronius, die geïsoleerd werd uit een Demodex mijt van een persoon met papulopustuleuze rosacea, blijkt gevoelig te zijn voor antibiotica die gewoonlijk gebruikt worden om rosacea te behandelen. Deze bevinding kan wijzen op een rol van deze bacterie in de pathogenese van rosacea.14 De verspreiding van rosacea in gebieden die blootgesteld zijn aan de zon en de gerapporteerde verergering van de ziekte bij blootstelling aan de zon hebben de theorie geïnspireerd dat ultraviolette straling ook een factor kan zijn die daartoe bijdraagt. Ultraviolette straling verhoogt reactieve zuurstofspecies die op hun beurt ontstekingsbevorderende cytokines zoals KLK 5 en cathelicidine stimuleren.4 Patiënten met erythematotelangiectatische en papulopustuleuze rosacea subtypes hebben een verhoogd transepidermaal waterverlies en een verhoogde reactiviteit op de melkzuurpriktest, wat wijst op een verminderde huidbarrièrefunctie.15
Oraale medicatie, lokale medicatie en behandelingen op basis van licht zijn nuttig bij de behandeling van rosacea. Orale antibiotica met ontstekingsremmende werking, waaronder doxycycline, tetracycline en minocycline, zijn van groot nut gebleken bij de behandeling van rosacea. Elk van deze geneesmiddelen heeft een dosis- en concentratieafhankelijke antimicrobiële activiteit; de ontstekingsremmende activiteit van deze geneesmiddelen treedt echter op bij lagere doses dan die welke vereist zijn voor een antibacterieel effect. Dit is voordelig omdat het therapeutische voordeel van deze sub-antimicrobiële doses tetracyclines bij de behandeling van rosacea, een inflammatoire huidaandoening, kan worden bereikt zonder het risico van het bevorderen van het ontstaan van antibioticaresistente bacteriën.16 Isotretinoïne kan ook off-label en in lage doses worden gebruikt om rosacea te behandelen.
Topische rosacea-therapieën omvatten metronidazol, azelaïnezuur, natriumsulfacetamide, erytromycine, oxymetazoline, calcineurineremmers zoals pimecrolimus en tacrolimus, permethrine, crotamiton, en ivermectine. Metronidazol vermindert reactieve zuurstofspecies en vermindert oxidatieve weefselschade door remming van door neutrofielen gegenereerde cytokinen. Het heeft ook ontstekingsremmende en immunomodulerende effecten die kunnen bijdragen tot de werkzaamheid ervan bij de behandeling van rosacea. Papulopustuleuze rosacea-patiënten die met metronidazol werden behandeld, hadden een afname van het gemiddelde aantal papels en pustels.17 Metronidazol-gel wordt geassocieerd met minimale bijwerkingen, waaronder licht ongemak bij het aanbrengen, maar wordt over het algemeen goed verdragen en is doeltreffend bij de behandeling van matige tot ernstige rosacea.18-20 Eenmaal daags gebruik van metronidazolcrème 0,75% of 1% is werkzaam en wordt goed verdragen bij patiënten met matige tot ernstige rosacea.21 Metronidazol 1% crème eenmaal daags had een significant grotere vermindering van het aantal laesies in vergelijking met eenmaal daags controleproduct al vanaf studieweek 4. Significante verschillen tussen metronidazol 1% crème BID en het controlemedium BID werden niet gezien tot studieweek 10.22 Azelaïnezuur vermindert reactieve zuurstofspecies, KLK5 en cathelicidine, remt microbiële overleving, en moduleert epidermale differentiatie. Azelaïnezuur remt KLK5 in keratinocyten, en toepassing op de rughuid van muizen onderdrukte KLK mRNA, cathelicidine antimicrobieel peptide gen (CAMP), en toll-like receptor 2 mRNA. Rosacea patiënten die 16 weken lang werden behandeld met azelaïnezuur 15% gel BID hadden na 4 weken een afname van CAMP mRNA in het stratum corneum en een geleidelijke afname van KLK 5 expressie.23 Deze resultaten suggereren mogelijk een nieuw mechanisme voor de werking van azelaïnezuur. Dit was echter geen gecontroleerde studie en daarom kunnen de waargenomen veranderingen mogelijk te wijten zijn aan variabiliteit van de ziekte. Tweemaal daags gebruik van azelaïnezuur 15% gel wordt goed verdragen, is veilig en werkzaam bij de behandeling van papulopustuleuze rosacea, maar eenmaal daags gebruik is economisch en vergelijkbaar veilig en werkzaam.24,25 Verschillende azelaïnezuur formuleringen met een vergelijkbare werkzaamheid zijn beschikbaar en bieden patiënten opties voor medicatie.26 Combinatietherapie met orale doxycycline 100 mg BID en azelaïnezuur 15% gel BID was succesvol in het bereiken van >75% reductie in het aantal ontstekingsletsels bij de meerderheid van de proefpersonen in de studie. Het vervolgens handhaven van de remissie met azelaïnezuur 15% gel BID alleen was succesvol bij 75% van de proefpersonen.27 Van natriumsulfacetamide wordt verondersteld dat het zijn therapeutisch voordeel bereikt door vermindering van ontsteking. Niet-farmacologische therapieën en cosmeceuticals spelen ook een rol bij de behandeling van rosacea. De door rosacea aangetaste huid heeft de neiging een verhoogd transepidermaal verlies van water te vertonen. Middelen die erop gericht zijn het vochtgehalte van de epidermis aan te vullen, zijn dus nuttig. Zonnefilters verminderen indirect de reactieve zuurstofspecies die zijn aangewezen als etiologische factor bij personen met rosacea.5,28,29
Topische antiparasitaire middelen zoals ivermectine 1% crème hebben een therapeutisch voordeel dat waarschijnlijk te danken is aan hun activiteit tegen Demodex mijten. Ivermectine is een macrocyclisch lacton met een breed werkingsspectrum tegen meerdere parasitaire organismen, waaronder onchocerciasis, strongyloïdiasis, pediculose en schurft. Evenzo roeit ivermectine Demodex mijten uit die zich ophouden in de pilosebaceous eenheden van patiënten met papulopustuleuze rosacea. De ontstekingsremmende effecten van ivermectine worden bereikt door de fagocytose en chemotaxis van neutrofielen te verminderen, ontstekingsbevorderende cytokinen zoals IL-1b en TNF-alfa te remmen, en het ontstekingsremmende cytokine IL-10 te verhogen.2,3 Aangenomen wordt dat dit de mechanismen zijn waardoor ivermectine zijn therapeutische werking bij rosacea-patiënten uitoefent. Ivermectine wordt hepatisch gemetaboliseerd door CYP3A4 en heeft een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 6,5 dagen. De piekserumconcentratie wordt bereikt na ongeveer 10 uur na het aanbrengen. Ivermectine is ingedeeld in zwangerschapscategorie C, maar er zijn teratogene effecten van het geneesmiddel waargenomen bij de voortplanting bij dieren na toediening van de orale formulering van het geneesmiddel. De systemische absorptie van het geneesmiddel is aanzienlijk lager bij gebruik van de topische formulering zoals voorgeschreven.30