Discussie
Gepubliceerde rapporten over de behandeling van kinderen met de ziekte van Graves hebben in het algemeen betrekking op cohorten kinderen die werden behandeld met PTU . Deze studies laten een incidentie van kleine bijwerkingen zien tussen 1% en 15% . In de rapporten waarin het gebruik van MMI is beschreven, zijn er weinig bijwerkingen beschreven die met deze medicatie in verband worden gebracht. Onze gegevens suggereren dat methimazol geassocieerd kan worden met een risico op bijwerkingen bij maximaal 19% van de personen. Als men de acht patiënten met pruritus en netelroos, die minder ernstige bijwerkingen zijn, buiten beschouwing laat, werden de meer ernstige bijwerkingen gevonden bij 11% van de patiënten.
Gebaseerd op gepubliceerde rapporten die uitkomsten beschrijven voor kinderen die werden behandeld met antithyroïd medicatie voor de ziekte van Graves, werd tot 10 jaar geleden PTU meer gebruikt dan MMI . Recentere gegevens suggereren echter dat tweederde van de kinderen in de Verenigde Staten die met antithyroïdica worden behandeld nu met MMI worden behandeld, en eenderde met PTU .
Nu is de aandacht gevestigd op een zorgwekkend risico van hepatotoxiciteit met leverfalen als gevolg bij kinderen en volwassenen en bij zwangere vrouwen die met PTU worden behandeld . Op basis van de incidentie van gerapporteerde gevallen van acuut leverfalen en levertransplantatie in verband met PTU, wordt geschat dat tot 1 op de 2.000 kinderen acuut leverletsel zal oplopen als reactie op PTU. Als gevolg hiervan wordt aanbevolen dat PTU niet wordt gebruikt bij kinderen, behalve in speciale omstandigheden, zoals wanneer een individu een toxische reactie op methimazol heeft gehad, en antithyroïd medicatie nodig is totdat definitieve behandeling in de vorm van chirurgie of radioactief jodium kan worden uitgevoerd . Als zodanig wordt verwacht dat het gebruik van MMI in de pediatrische populatie zal toenemen.
Uw gegevens laten zien dat MMI geassocieerd is met bijwerkingen bij kinderen. De meest voorkomende bijwerkingen hielden verband met huiderupties en gewrichtspijn. Wij hebben bij één kind cholestatische leverschade waargenomen die in verband werd gebracht met methimazol. Bij volwassenen is melding gemaakt van cholestatische leverschade bij gebruik van MMI. Leverbeschadiging door MMI wordt meestal eerder gezien bij oudere dan bij jongere personen, en bij personen die met hogere dan met lagere doses MMI worden behandeld. Er zijn geen gevallen van ernstige leverschade gemeld bij een van onze patiënten. Bij de persoon die bescheiden transaminase en alkalische fosfatase verhogingen ontwikkelde, keerde deze toestand volledig binnen een maand na het staken van de medicatie.
Van belang was de ontwikkeling van het Stevens-Johnson syndroom bij drie van de kinderen, waarvan er één in het ziekenhuis moest worden opgenomen. Bij elk kind ging de aandoening over zonder gevolgen op lange termijn. Opmerkelijk is dat de drie patiënten die het Stevens-Johnson syndroom ontwikkelden, hoge doses MMI (30 mg) kregen. Op dit moment weten we echter niet of het risico van Stevens-Johnson-syndroom dosisgebonden is. Terwijl de meeste bijwerkingen van MMI zich voordeden in het eerste half jaar na aanvang van de behandeling, hebben we bij drie kinderen bijwerkingen waargenomen na anderhalf jaar behandeling. Deze waarnemingen tonen aan dat kinderen die met MMI worden behandeld, nauwlettend moeten worden gevolgd met het oog op de ontwikkeling van potentiële toxische voorvallen.
Onze waarnemingen doen de vraag rijzen naar het nut van routinematige controle van hematologische profielen of leverfunctietests of transaminasespiegels bij patiënten die antithyroïdmedicijnen krijgen. Op dit moment is er weinig bewijs voor de stelling dat routinematige controle van deze parameters effectief is in het minimaliseren van het risico van antithyroïd-medicatie gerelateerde bijwerkingen. Indien PTU wordt gebruikt, wordt aanbevolen onmiddellijk te stoppen met PTU en de leverfunctie en de integriteit van de hepatocellen te beoordelen bij kinderen die anorexia, pruritis, huiduitslag, geelzucht, lichtgekleurde ontlasting of donkere urine, gewrichtspijn, pijn in het rechterbovenkwadrant of een opgeblazen gevoel in de buik, misselijkheid of vermoeidheid vertonen. Bovendien moeten PTU en MMI onmiddellijk worden gestopt en moeten de witte bloedlichaampjes worden gemeten bij kinderen die koorts, mondzweertjes of faryngitis krijgen of zich ziek voelen. Hoewel routinematige controle van het aantal witte bloedlichaampjes agranulocytose in een vroeg stadium kan opsporen, wordt dit niet aanbevolen vanwege de zeldzaamheid van de aandoening en het gebrek aan kosteneffectiviteit. Agranulocytose is gemeld bij ongeveer 0,3% van de volwassen patiënten die MMI of PTU gebruiken. Gegevens over de incidentie van agranulocytose bij kinderen zijn niet beschikbaar, maar worden als zeer laag geschat. Bij volwassenen is agranulocytose dosisafhankelijk met MMI, en treedt zelden op bij lage doses . Wanneer agranulocytose optreedt, gebeurt dit meestal binnen de eerste 100 dagen van de therapie bij 95% van de patiënten.
Wij erkennen dat een potentiële beperking van onze studie is dat onze verwijspatronen onze uitkomsten kunnen vertekenen, omdat sommige patiënten die voor een second opinion komen, eerder zijn behandeld met hogere doses MMI dan wij gewoonlijk gebruiken. De demografie van zelf doorverwezen patiënten kan ook verschillen van die van een typische doorsnede van kinderen met de ziekte van Graves. Onze patiënten worden doorgaans ook niet langer dan twee jaar met MMI behandeld, wat ons vermogen beïnvloedt om bijwerkingen op lange termijn te observeren.
Op dit moment zijn PTU en MMI de enige antithyroïdica die in de Verenigde Staten voor de ziekte van Graves beschikbaar zijn. PTU werd in 1948 voor klinisch gebruik geïntroduceerd en MMI in 1950. Hoewel MMI minder hepatotoxisch is dan PTU, blijkt uit onze gegevens dat het gebruik van MMI wel degelijk gepaard gaat met mogelijke bijwerkingen, die ernstig kunnen zijn. Gezien het risico van hepatotoxiciteit in verband met PTU, en de andere kleine en grote bijwerkingen in verband met zowel PTU als MMI, moet sterk worden nagedacht over de ontwikkeling van minder toxische antithyroïdica voor gebruik bij kinderen en volwassenen.