Vijfentwintig jaar geleden publiceerden we een fase I proef met retinol bij kankerpatiënten.1 Naar de maatstaven van vandaag liet deze fase I proef veel te wensen over. De steekproefgrootte van 13 patiënten, de methoden om bijwerkingen te evalueren (herinner je je de radionuclide lever-milt scans?), en het gebrek aan farmacokinetiek zijn slechts een paar gebieden die het naïef doen lijken. Maar, hoewel gebrekkig naar hedendaagse maatstaven, blijven de unieke aspecten van dat onderzoek – de potentiële doelgroep en het middel dat werd bestudeerd, retinol (d.w.z. vitamine A).
In 1983 kwamen de retinoïden, vitamine A en zijn familie van natuurlijk voorkomende en synthetische analogen, net op het terrein van klinisch onderzoek. In 1979 publiceerden Sporn en Newton2 hun baanbrekende artikel over de retinoïden en introduceerden het concept van chemopreventie – de mogelijkheid dat we carcinogenese zouden kunnen voorkomen, tegenhouden of omkeren door toediening van exogene stoffen. In die tijd suggereerden eenvoudige in vivo en in vitro experimenten dat retinoïden als chemopreventiemiddelen konden fungeren. Bovendien hadden trans- en cis-retinoïnezuur enige activiteit laten zien bij patiënten met gevestigde vormen van kanker.3,4 De groep van het University of Arizona Cancer Center onder leiding van Dr. Frank Meyskens startte studies om het potentieel van de retinoïden voor de behandeling van kanker en als middelen voor kankerpreventie te onderzoeken. Het fase I-onderzoek van 1983 maakte deel uit van een reeks proeven waarbij retinol, retinylpalmitaat en 13-cis-retinoïnezuur werden getest. Deze fase I en II proeven behoorden tot de eerste die potentiële chemopreventie middelen onderzochten en een precedent schiepen voor hun klinische evaluatie.
Een ander belangrijk aspect van deze proef was de erkenning van micronutriënten en vitamines in de voeding als biologisch actieve stoffen die laboratorium en klinisch onderzoek verdienden. Aan het eind van de jaren zeventig en het begin van de jaren tachtig werd het onderzoek naar vitamines bij de preventie en behandeling van kanker meer tot het domein van de alternatieve behandeling gerekend. Een herwaardering werd ondersteund door de toename van de voedingsepidemiologie en de bevindingen van omgekeerde verbanden tussen de inname van voedingsmiddelen die rijk zijn aan bepaalde vitaminen en de incidentie van kanker. In de loop van de tijd werden de epidemiologische studies verfijnder wat betreft de analyse van voedingsbestanddelen en werden serumconcentraties van micronutriënten in het onderzoek opgenomen. De omgekeerde associaties met specifieke vormen van kanker bleven bestaan. Hoewel deze studies werden geplaagd door potentiële verwarrende factoren, suggereerden ze dat lage serumconcentraties van retinol en zijn precursor (β-caroteen) risicofactoren waren voor veel kankers.5,6 Parallel hieraan gaven werken van Lotan en Clifford7 en anderen, die aanvullende synthetische retinoïden, retinoïde receptoren en hun rol bij kanker en normale celdifferentiatie beschreven, het gebied een sterke fundamenteel wetenschappelijke basis. Het was duidelijk dat de retinoïden een belangrijke biologische rol hadden (het zijn vitale amines, nietwaar?) en dat hun manipulatie zou kunnen leiden tot klinisch voordeel.
In 1983 was de literatuur die het klinisch gebruik van de retinoïden beschreef schaars. Geen van de nieuwere retinoïden was beschikbaar voor klinisch gebruik, en toxiciteitsrapporten waren anekdotisch en bestonden bijna uitsluitend uit accidentele of gezondheidsenthousiaste overdoseringen met retinol of retinylpalmitaat. Omdat deze middelen zowel voor de behandeling als voor de preventie van kanker kunnen worden gebruikt, besloten wij ze te behandelen als elk ander biologisch actief geneesmiddel. Hun potentieel voor gebruik in een gezonde maar risicovolle populatie maakte het absoluut noodzakelijk een duidelijk inzicht te hebben in de dosis-toxiciteitsrelatie. Daarom hebben wij de retinoïden bestudeerd zoals wij elk kankerbestrijdingsmiddel in fase I zouden bestuderen. Ons fase I onderzoek met retinol werd op de voet gevolgd door een fase II onderzoek bij kankerpatiënten8 en later gebruikt in een groot fase III chemopreventie onderzoek (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
Sinds die begindagen zijn er vele jaren verstreken en hebben we veel geleerd. Op therapeutisch gebied zijn retinoïden nu goedgekeurd voor klinisch gebruik en maken ze deel uit van standaardbehandelingsprotocollen: trans-retinoïnezuur voor acute promyelocytaire leukemie, 13-cis-retinoïnezuur voor acne, en bexaroteen voor cutaan T-cellymfoom.
Op het gebied van chemopreventie waren retinoïden en hun voedingsprecursor (β-caroteen) enkele van de eerste middelen die werden getest in grote, op bevolkingsgroepen gebaseerde proeven. In de door het National Cancer Institute gesponsorde proeven in Linxian, China, maakten zowel β-caroteen als retinol deel uit van de geteste voedingscombinaties. In deze bevolking met een tekort aan voedingsstoffen bleek de combinatie van β-caroteen, α-tocoferol en selenium de incidentie van kanker te verminderen en de overlevingskansen te verhogen.10 In de ATBC-studie (Alpha-Tocoferol, Beta-Carotene Cancer Prevention) in Finland en onze CARET-studie in de Verenigde Staten werd β-caroteen samen met α-tocoferol (ATBC) en retinol (CARET) bij sigarettenrokers onderzocht.11 Deze studies in een qua voedingswaarde adequate populatie toonden geen voordeel aan van suppletie met retinol of β-caroteen; zowel ATBC als CARET vonden een significante toename van de incidentie van longkanker in de retinol/β-caroteen-bevattende armen binnen 1 tot 2 jaar na toediening.
Die eerste generatie chemopreventietrials heeft ons veel geleerd. Ons enthousiasme om in te grijpen met onschadelijke microvoedingsstoffen of vitamines is getemperd door een beter begrip van de complexiteit van carcinogenese en de complexiteit, maar nog steeds gebrekkig begrip, van het mechanisme en de reikwijdte van de biologische activiteit van vitamines en microvoedingsstoffen. De resultaten van zowel het ATBC-onderzoek als het CARET-onderzoek naar een verhoogde incidentie van longkanker waren onverwacht. Microvoedingsstoffen waren duidelijk complexe ingrepen met veel potentiële bijwerkingen. Het ging hier niet om farmaceutische ingrepen zoals finasteride of tamoxifen, waarbij het synthetische geneesmiddel een specifiek doelwit had en een betrekkelijk voorspelbaar effect op normaal en kwaadaardig weefsel dat de doelreceptor tot expressie brengt. Bovendien werden beide middelen reeds lang in de algemene bevolking gebruikt en waren zij uitgebreid getest met het oog op goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration. Hun toxiciteit was welbekend. Proeven met deze middelen zijn een van de grote successen van de chemopreventie geweest, waarbij de incidentie van kanker is gedaald met de verwachte toxiciteit.12,13
Het gebruik van microvoedingsstoffen en vitamines moet anders worden bekeken dan het gebruik van synthetische geneesmiddelen. In de loop van duizenden jaren is de menselijke fysiologie geëvolueerd om optimaal te functioneren met concentraties microvoedingsstoffen en vitamines in de voeding binnen een smal bereik. Microvoedingsstoffen zijn actief in veel stofwisselingsfuncties, en een tekort heeft gevolgen voor veel orgaansystemen. Het langdurig innemen van suprafysiologische doses kan ook gevolgen hebben voor veel orgaansystemen; ons inzicht in de farmacologie en de fysiologische effecten bij deze hoge doses is nog onvolledig. Misschien was het naïef om te verwachten dat een 10-voudige verhoging van de inname van een micronutriënt de incidentie van kanker zou veranderen en weinig nadelige effecten zou hebben. Misschien is het niet verrassend dat bij de eerste generatie proeven met vitamine-suppletie in hoge doses onverwachte nadelige effecten werden gevonden, waaronder een verhoogde incidentie van kanker en hart- en vaatziekten in ATBC en CARET (waarschijnlijk als gevolg van β-caroteen), longkanker en hart- en vaatziekten in een proef met 13-cis-retinoïnezuur,14 en misschien hart- en vaatziekten in meerdere studies naar α-tocoferol. Een recente meta-analyse van sterfte in 68 gerandomiseerde onderzoeken naar antioxidant-supplementen vond een verhoogde sterfte in de behandelingsarmen.15 Net als bij andere voorgeschreven farmacologische interventies, leidt het 10-voudig verhogen van de dosis niet noodzakelijkerwijs tot betere resultaten; het kan fataal zijn.
Terug in 1983 begonnen we met het juiste idee, door een voorgestelde interventie zorgvuldig te bestuderen om de dosis-toxiciteitsrelatie, de farmacologie, en vervolgens de werkzaamheid te bepalen op gebieden waar activiteit werd gevonden of gesuggereerd. Op het gebied van de behandeling van kanker heeft deze fase I/II-benadering goed gewerkt. Kankerpreventie verschilt echter sterk van de behandeling van kanker; onze doelgroepen zijn over het algemeen gezond en onze tolerantie voor toxiciteit en bijwerkingen is laag. De duur van de behandeling kan in jaren zijn en niet de gebruikelijke kortere duur van de standaard fase I, II, of III kankerbehandelingsproef. Eindpunten zijn niet de respons bij een patiënt met een meetbare tumor, maar de verandering in de incidentie van kanker (een zeldzame gebeurtenis, zelfs bij populaties met een hoog risico), en waarbij het werkelijke begin zich tot 10 jaar vóór de klinische detectie kan voordoen. Het zoeken naar markers of surrogaat-eindpunten om zowel de duur van de proeven te verkorten als de vereiste steekproefgrootte te verkleinen, blijft een moeilijk te beantwoorden vraag en is een gebied waarop intensief onderzoek wordt verricht. Deze kenmerken van chemopreventieonderzoek hebben geleid tot voortdurende wijziging en verfijning van de opzet van fase I/II proeven voor preventiemiddelen.
Ongeacht de wijzigingen van toekomstige fase I/II proeven, moeten we duidelijk de dosis-toxiciteitsrelatie van een middel blijven bepalen voordat we fase III proeven beginnen, of het nu een farmaceutisch middel of een micronutriënt/vitamine is. Volgens de beperkingen van de Amerikaanse Food and Drug Administration moeten farmaceutische producten uitgebreid worden geëvalueerd voordat ze aan patiënten worden toegediend. Door het gebrek aan toezicht van de Amerikaanse Food and Drug Administration en de belangstelling van de farmaceutische industrie en de algemene aanname dat vitamines veilig zijn, zijn vitamines echter onvoldoende onderzocht voordat ze gedurende lange tijd in hoge doses aan gezonde mensen werden toegediend. We moeten niet verbaasd zijn over onverwachte gebeurtenissen omdat deze middelen nooit de zorgvuldige evaluatie hebben gehad die hoort bij een groot, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek. Onze ervaring van de laatste 25 jaar heeft ons opnieuw doen inzien hoe belangrijk het is dat fase I- en II-onderzoeken met om het even welk middel zorgvuldig worden afgerond alvorens aan een groot langetermijnonderzoek op bevolkingsniveau te beginnen. Dit punt wordt vooral kritisch bij kankerpreventie-onderzoek, waar de doelpopulaties gezond zijn en de kans op schade groter kan zijn dan de voordelen.