Hutchinson-Gilford progeria syndroom (HGPS), progeria syndroom, Joseph Syndroom
Een jong meisje met progeria (links). Een gezonde celkern (rechts, boven) en een progerische celkern (rechts, onder).
Medische genetica
Groeivertraging, geringe lengte, klein gezicht, haaruitval
Hartaandoeningen, beroerte, heupontwrichtingen
9-24 maanden
Genetisch
Gebaseerd op symptomen, genetische tests
Hallermann-Streiff syndroom, Gottron’s syndroom, Wiedemann-Rautenstrauch-syndroom
Meest symptomatisch
Lonafarnib
Gemiddelde leeftijd bij overlijden is 13 jaar
Zeldzaam: 1 op 18 miljoen
Progeria is een specifiek type progeroïd syndroom dat het Hutchinson-Gilford syndroom wordt genoemd. Progeroïde syndromen zijn een groep ziekten met vroegtijdige veroudering. Patiënten die met progeria worden geboren, worden doorgaans midden twintig tot begin twintig.
Zware cardiovasculaire complicaties ontwikkelen zich meestal tegen de puberteit, met de dood tot gevolg.
Tekenen en symptomen
Kinderen met progeria ontwikkelen de eerste symptomen meestal tijdens hun eerste levensmaanden. De eerste symptomen kunnen zijn dat het kind niet goed gedijt en dat er een plaatselijke scleroderma-achtige huidaandoening ontstaat. Naarmate een kind ouder wordt dan de kinderleeftijd, worden bijkomende aandoeningen duidelijk, meestal rond 18-24 maanden. Beperkte groei, alopecia (haaruitval) over het hele lichaam en een kenmerkend uiterlijk (een klein gezicht met een ondiepe teruggetrokken kaak en een dichtgeknepen neus) zijn allemaal kenmerken van progeria. De tekenen en symptomen van deze progressieve ziekte worden duidelijker naarmate het kind ouder wordt. Later veroorzaakt de aandoening een gerimpelde huid, nierfalen, verlies van gezichtsvermogen, en atherosclerose en andere cardiovasculaire problemen. Sclerodermie, een verharding en verstrakking van de huid op romp en ledematen van het lichaam, komt veel voor. Mensen bij wie deze aandoening is vastgesteld, hebben gewoonlijk een klein, fragiel lichaam, zoals dat van oudere volwassenen. Het hoofd is meestal groot in verhouding tot het lichaam, met een smal, gerimpeld gezicht en een snavelneus. Prominente hoofdhuidaders zijn opvallend (nog duidelijker door alopecia), evenals prominente ogen. De degeneratie van het bewegingsapparaat veroorzaakt verlies van lichaamsvet en spieren, stijve gewrichten, ontwrichten van de heup en andere symptomen die bij niet-ouderen over het algemeen niet voorkomen. Individuen behouden gewoonlijk de typische mentale en motorische ontwikkeling.
Oorzaak
Hutchinson-Gilford syndroom (HPGS) is een uiterst zeldzame autosomaal dominante genetische aandoening waarbij symptomen die lijken op aspecten van veroudering zich al op zeer jonge leeftijd manifesteren.
Ultrastructurele analyse van de nucleaire envelop in fibroblasten van een proefpersoon met HGPS. Transmissie-elektronenmicroscopisch beeld met lage vergrotingsfactor van een doorgangskern van 10 PT001 vertoonde verscheidene herniaties (a). Twee hogere-magnificatie beelden van dezelfde kern op plaatsen van blebs (b en c) toonden een nauwe appositie van het chromatine aan de nucleaire envelop. In a, b, en c, de kern is aan de linkerkant. Schaalbalken komen overeen met 2 urn in paneel a, en 500 nm in panelen b en c.
HPGS wordt veroorzaakt door mutaties die de structuur van de celkern verzwakken, waardoor normale celdeling wordt bemoeilijkt. De histon-markering H4K20me3 is hierbij betrokken en wordt veroorzaakt door de novo mutaties die optreden in een gen dat codeert voor lamin A. Lamin A wordt wel gemaakt, maar wordt niet goed verwerkt. Deze slechte verwerking creëert een abnormale nucleaire morfologie en ongeorganiseerde heterochromatine. Patiënten kunnen ook het DNA niet goed herstellen, en ze hebben ook een verhoogde genomische instabiliteit.
In normale omstandigheden codeert het LMNA-gen voor een structureel eiwit, prelamin A genaamd, dat een reeks verwerkingsstappen ondergaat voordat het zijn uiteindelijke vorm bereikt, lamin A genaamd. Prelamin A bevat een “CAAX” waarbij C een cysteïne is, A een alifatisch aminozuur, en X een willekeurig aminozuur. Dit motief op de carboxyl-termini van eiwitten zet drie opeenvolgende enzymatische modificaties in gang. Eerst katalyseert farnesyltransferase de toevoeging van een farnesylgroep aan het cysteïne. Ten tweede katalyseert een endoprotease, dat het gefarnesyleerde eiwit herkent, de splitsing van de peptidebinding tussen het cysteïne en -aaX. In de derde stap katalyseert isoprenylcysteïnecarboxylmethyltransferase de methylering van het carboxyl-terminale farnesylcysteïne. Het gefarnesyleerde en gemethyleerde eiwit wordt door een nucleaire porie naar het inwendige van de celkern getransporteerd. Eenmaal in de kern wordt het eiwit gesplitst door een protease, zinkmetallopeptidase STE24 (ZMPSTE24), dat de laatste 15 aminozuren verwijdert, waaronder het gefarnesyleerde cysteïne. Na splitsing door het protease wordt prelamin A lamin A genoemd. In de meeste zoogdiercellen vormt lamin A, samen met lamin B1, lamin B2 en lamin C, de nucleaire lamina, die de kern structureel ondersteunt. Vóór het einde van de 20e eeuw leverde onderzoek naar progeria zeer weinig informatie over het syndroom op. In 2003 werd ontdekt dat de oorzaak van progeria een puntmutatie is op positie 1824 van het LMNA-gen, waarbij een cytosine door thymine wordt vervangen. Deze mutatie creëert een 5′ cryptische splice site binnen exon 11, wat resulteert in een korter dan normaal mRNA transcript. Wanneer dit kortere mRNA in eiwit wordt vertaald, produceert het een abnormale variant van het prelamin A eiwit, dat progerin wordt genoemd. De farnesylgroep van progerine kan niet worden verwijderd omdat de ZMPSTE24-splitsingsplaats in progerine ontbreekt, zodat het abnormale eiwit permanent aan de nucleaire rand is gehecht. Eén van de gevolgen is dat de kernlamina de kernomhulling niet voldoende structurele steun geeft, waardoor deze een abnormale vorm aanneemt. Aangezien de steun die de kernlamina normaal biedt noodzakelijk is voor de organisatie van het chromatine tijdens mitose, beperkt verzwakking van de kernlamina het vermogen van de cel om zich te delen. Het is echter onwaarschijnlijk dat een defecte celdeling het voornaamste defect is dat tot progeria leidt, vooral omdat kinderen zich normaal ontwikkelen zonder enige tekenen van de ziekte tot ze ongeveer één jaar oud zijn. Farnesylated prelamin A varianten leiden ook tot defect DNA reparatie, wat een rol kan spelen bij de ontwikkeling van progeria. Progerin expressie leidt ook tot defecten in de vestiging van fibroblast cel polariteit, die ook wordt gezien in fysiologische veroudering.
Progerin kan ook een rol spelen in normale menselijke veroudering, omdat de productie ervan wordt geactiveerd in typische senescente cellen.
In tegenstelling tot andere “versnelde veroudering ziekten” (zoals Werner syndroom, Cockayne syndroom of xeroderma pigmentosum), kan progeria niet direct worden veroorzaakt door defecte DNA-reparatie. Deze ziekten veroorzaken elk veranderingen in een paar specifieke aspecten van veroudering, maar nooit in elk aspect tegelijk, zodat ze vaak “segmentale progerias” worden genoemd.”
In een rapport uit 2003 in Nature stond dat progeria een de novo dominante eigenschap zou kunnen zijn. Het ontwikkelt zich tijdens de celdeling in een pas bevruchte zygote of in de gameten van een van de ouders. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het LMNA-gen (lamin A-eiwit) op chromosoom 1; de gemuteerde vorm van lamin A staat algemeen bekend als progerin. Een van de auteurs, Leslie Gordon, was een arts die niets wist over progeria totdat bij haar eigen zoon, Sam, de diagnose werd gesteld toen hij 22 maanden oud was. Gordon en haar man, kinderarts Scott Berns, stichtten de Progeria Research Foundation.
Lamin A
Lamin A is een belangrijke component van een eiwitschavot aan de binnenrand van de kern, de nucleaire lamina genaamd, die helpt bij het organiseren van nucleaire processen zoals RNA- en DNA-synthese.
Prelamin A bevat een CAAX-box aan de C-terminus van het eiwit (waarbij C een cysteïne is en A een willekeurig alifatisch aminozuur). Dit zorgt ervoor dat het cysteïne wordt gefarnesyleerd en dat prelamine A membranen kan binden, specifiek het kernmembraan. Nadat prelamine A aan het kernmembraan van de cel is gelokaliseerd, worden de C-terminale aminozuren, inclusief het gefarnesyleerde cysteïne, door een specifieke protease afgesplitst. Het resulterende eiwit, nu lamin A, is niet langer membraangebonden en vervult functies binnen de celkern.
In HGPS, is de herkenningsplaats die het enzym nodig heeft voor de splitsing van prelamin A tot lamin A gemuteerd. Lamin A kan niet worden geproduceerd, en prelamin A hoopt zich op op het kernmembraan, waardoor een karakteristieke nucleaire blebbing ontstaat. Dit resulteert in de symptomen van progeria, hoewel het verband tussen de misvormde kern en de symptomen niet bekend is.
Een studie die cellen van HGPS-patiënten vergeleek met de huidcellen van jonge en oudere normale mensen, vond vergelijkbare defecten in de HGPS- en oudere cellen, waaronder down-regulatie van bepaalde nucleaire eiwitten, toegenomen DNA-beschadiging, en demethylering van histon, wat leidt tot verminderd heterochromatine. Nematoden vertonen tijdens hun levensduur progressieve laminaire veranderingen vergelijkbaar met HGPS in alle cellen behalve neuronen en gameten. Deze studies suggereren dat lamin A defecten geassocieerd zijn met normale veroudering.
Diagnose
Er treden huidveranderingen, abnormale groei, en verlies van haar op. Deze verschijnselen beginnen gewoonlijk rond de leeftijd van één jaar. Een genetische test op LMNA-mutaties kan de diagnose progeria bevestigen. Vóór de komst van de genetische test was misdiagnose gebruikelijk.
Behandeling
In november 2020 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration lonafarnib goed, dat helpt de opbouw van defect progerine en soortgelijke eiwitten te voorkomen. Een klinische studie in 2018 wijst op significant lagere sterftecijfers ~ behandeling met lonafarnib alleen in vergelijking met geen behandeling (3,7% versus 33,3%) ~ bij een mediane post-trial follow-up tijdspanne van 2,2 jaar.
Andere behandelingsopties hebben zich gericht op het verminderen van complicaties (zoals hart- en vaatziekten) met coronaire bypasschirurgie en lage-dosis aspirine.
Groeihormoonbehandeling is geprobeerd. Het gebruik van Morpholinos is ook geprobeerd in muizen en celculturen om de progerineproduktie te verminderen. Er zijn antisense Morfolino-oligonucleotiden gebruikt die specifiek gericht zijn tegen de gemuteerde exon 11-exon 12 junctie in de gemuteerde pre-mRNA’s.
Een type antikankermedicijn, de farnesyltransferaseremmers (FTI’s), is voorgesteld, maar het gebruik daarvan is meestal beperkt gebleven tot diermodellen. Een klinische proef van fase II met het FTI lonafarnib is in mei 2007 begonnen. In studies op de cellen zorgde een ander antikankermedicijn, rapamycine, voor de verwijdering van progerine uit het kernmembraan via autofagie. Het is bewezen dat pravastatine en zoledronaat effectieve geneesmiddelen zijn als het gaat om het blokkeren van de productie van farnesylgroepen.
Farnesyltransferase-remmers (FTI’s) zijn geneesmiddelen die de activiteit remmen van een enzym dat nodig is om een koppeling te maken tussen progerine-eiwitten en farnesylgroepen. Deze verbinding zorgt voor de permanente aanhechting van het progerine aan de kernrand. Bij progeria kan celschade ontstaan doordat die aanhechting plaatsvindt en de kern niet in een normale toestand verkeert. Lonafarnib is een FTI, wat betekent dat het deze koppeling kan omzeilen, zodat progerine niet aan de kernrand gehecht kan blijven, en het nu een meer normale toestand heeft.
Studies van sirolimus, een mTOR-remmer, tonen aan dat het de fenotypische effecten van progeria-fibroblasten kan minimaliseren. Andere waargenomen gevolgen van het gebruik ervan zijn de opheffing van nucleaire blebbing, afbraak van progerine in aangetaste cellen, en vermindering van de vorming van onoplosbare progerine aggregaten. Deze resultaten zijn alleen in vitro waargenomen en zijn niet de resultaten van een klinische studie, hoewel wordt aangenomen dat HGPS patiënten baat zouden kunnen hebben bij de behandeling.
Prognose
Aangezien er geen genezing bekend is, worden maar weinig mensen met progeria ouder dan 13 jaar. Ten minste 90 procent van de patiënten overlijdt aan complicaties van atherosclerose, zoals een hartaanval of beroerte.
De mentale ontwikkeling wordt niet nadelig beïnvloed; in feite is de intelligentie meestal gemiddeld tot bovengemiddeld. Wat betreft de verouderingskenmerken die progeria lijkt te vertonen, is de ontwikkeling van symptomen vergelijkbaar met veroudering met een snelheid die acht tot tien keer sneller is dan normaal. Wat de verouderingskenmerken betreft die progeria niet vertoont, vertonen de patiënten geen neurodegeneratie of aanleg voor kanker. Ze ontwikkelen ook geen aandoeningen die gewoonlijk met veroudering worden geassocieerd, zoals cataract (veroorzaakt door UV-blootstelling) en artrose.
Hoewel er geen succesvolle behandelingen voor progeria zelf bestaan, zijn er wel behandelingen voor de problemen die het veroorzaakt, zoals artritis, ademhalingsproblemen en cardiovasculaire problemen. Lijders aan progeria hebben een normale ontwikkeling van de voortplanting, en er zijn gevallen bekend van vrouwen met progeria die gezonde nakomelingen ter wereld brachten.
Epidemiologie
Een studie uit Nederland heeft een incidentie aangetoond van 1 op 20 miljoen geboortes. Volgens de Progeria Research Foundation zijn er per september 2020 179 gevallen bekend in de wereld. Sinds 1886 zijn er honderden gevallen gemeld in de medische geschiedenis. De Progeria Research Foundation denkt echter dat er wereldwijd misschien wel 150 niet gediagnosticeerde gevallen zijn.
Er zijn slechts twee gevallen bekend waarbij een gezond persoon de LMNA-mutatie droeg die progeria veroorzaakt. Een familie uit India had vijf kinderen met progeria.
Onderzoek
Muismodel
Er bestaat een muismodel van progeria, hoewel in de muis het LMNA prelamin A niet gemuteerd is. In plaats daarvan ontbreekt ZMPSTE24, het specifieke protease dat nodig is om de C-terminus van prelamin A te verwijderen. Beide gevallen resulteren in de ophoping van gefarnesyleerd prelamine A op het kernmembraan en in de karakteristieke nucleaire LMNA blebbing.
DNA reparatie
Reparatie van DNA dubbelstrengsbreuken kan plaatsvinden door één van de twee processen, niet-homologe end joining (NHEJ) of homologe recombinatie (HR). A-type lamines bevorderen de genetische stabiliteit door het handhaven van de niveaus van eiwitten die een sleutelrol spelen in NHEJ en HR. Muiscellen die tekortschieten in de maturatie van prelamin A vertonen meer DNA-schade en chromosoomafwijkingen en zijn gevoeliger voor DNA-beschadigende agentia. Bij progeria kan het onvermogen om DNA-beschadigingen adequaat te repareren als gevolg van defecte A-lamine aspecten van vroegtijdige veroudering veroorzaken (zie ook DNA-schadetheorie van veroudering).
Epigenetische klokanalyse van HGPS bij de mens
Fibroblastmonsters van kinderen met het progeria-syndroom vertonen versnelde epigenetische verouderingseffecten volgens de epigenetische klok voor huid- en bloedmonsters.
Geschiedenis
Progeria werd voor het eerst beschreven in 1886 door Jonathan Hutchinson. Het werd ook onafhankelijk beschreven in 1897 door Hastings Gilford. De aandoening kreeg later de naam Hutchinson-Gilford progeria syndroom. Wetenschappers zijn deels geïnteresseerd in progeria omdat het aanwijzingen zou kunnen onthullen over het normale proces van veroudering.
Etymologie
Het woord progeria komt van de Griekse woorden “pro” (πρό), wat “voor” of “vroegtijdig” betekent, en “gēras” (γῆρας), wat “ouderdom” betekent.
Maatschappij en cultuur
Opmerkelijke gevallen
In 1987 verscheen de vijftienjarige Mickey Hays, die progeria had, samen met Jack Elam in de documentaire I Am Not a Freak. Elam en Hays ontmoetten elkaar voor het eerst tijdens de opnamen van de film The Aurora Encounter uit 1986, waarin Hays was gecast als een buitenaards wezen. De vriendschap die ontstond duurde tot Hays stierf in 1992, op zijn 20ste verjaardag. Elam zei: “Weet je, ik heb veel mensen ontmoet, maar ik heb nog nooit iemand ontmoet die zo naast me stond als Mickey.”
Harold Kushners boek When Bad Things Happen to Good People uit 1978, waarin God en het probleem van het kwaad worden verkend, werd geschreven naar aanleiding van de dood van zijn 14-jarige zoon als gevolg van progeria.
Margaret Casey, een 29-jarig progeria-slachtoffer van wie destijds werd aangenomen dat zij de oudste overlevende van de voortijdige verouderingsziekte was, stierf op zondag 26 mei 1985. Casey, een free-lance artieste, werd zaterdagavond 25 mei in het Yale-New Haven Hospital opgenomen met ademhalingsproblemen, die haar dood veroorzaakten.
Sam Berns was een Amerikaanse activist met de ziekte. Hij was het onderwerp van de HBO documentaire Life According to Sam. Berns gaf ook een TEDx-talk getiteld My Philosophy for a Happy Life op 13 december 2013.
Hayley Okines was een Engelse progeria-patiënt die het bewustzijn over de aandoening verspreidde.
Rania was een Frans progeria-slachtoffer dat op 16 oktober 2020 op 16-jarige leeftijd overleed. Ze was een populaire maker op de sociale mediaplatforms TikTok, Instagram en YouTube met 871.000 volgers op TikTok, 700.000 op Instagram en 320.000 op YouTube.
Leon Botha, de Zuid-Afrikaanse schilder en dj die onder meer bekend was van zijn werk met het hiphopduo Die Antwoord, leefde met progeria.
Tiffany Wedekind uit Columbus, Ohio, wordt verondersteld de oudste overlevende van progeria te zijn met een leeftijd van 43 jaar vanaf 2020.
Populaire cultuur
Misschien een van de vroegste invloeden van progeria op de populaire cultuur vond plaats in het korte verhaal “The Curious Case of Benjamin Button” uit 1922 van F. Scott Fitzgerald (later bewerkt tot een speelfilm in 2008). Het hoofdpersonage wordt geboren als een 70-jarige man en veroudert achteruit. Charles Dickens heeft mogelijk ook een geval van progeria beschreven in de familie Smallweed in Bleak House, meer bepaald in de grootvader en zijn kleinkinderen, Judy en tweelingbroer Bart. Een personage dat expliciet wordt beschreven als lijdend aan progeria is ook een van de protagonisten in Tad Williams’ science-fiction tetralogie Otherland.
De aandoening is ook in meerdere films aan bod gekomen. In de film The Hunger uit 1983 werd progeria bestudeerd door Susan Sarandon’s personage, Dr. Sarah Roberts.
In de film The Three Wishes of Billy Grier uit 1984 speelt Ralph Macchio de hoofdrol als een tiener die probeert zijn wensen te vervullen voordat hij aan de ziekte sterft.
De film Jack uit 1996 gaat over het gelijknamige personage (Robin Williams) die een genetische aandoening heeft die vergelijkbaar is met progeria en de moeilijkheden die hij ondervindt om in de maatschappij te passen.
De film PAA uit 2009 met Amitabh Bachchan en Abhishek Bachchan in de hoofdrollen is gebaseerd op de relatie tussen een jongen met een zeldzame genetische aandoening die bekend staat als progeria en zijn ouders.
In de Resident Evil-franchise van videospelletjes en films heeft de dochter van een medeoprichter van de Umbrella Corporation progeria. Dit leidt ertoe dat de medeoprichter het T-virus creëert om de aandoening te genezen, wat een belangrijk plotpunt is. In 2005 verscheen in Resident Evil 4 de schurk Ramone Salazar, een twintigjarige kastelein die progeria blijkt te hebben.