Diuretica zijn een beetje zoals vasopressoren. We gebruiken ze de hele tijd, dus we hebben het gevoel dat we ze vrij goed kennen. De hoeveelheid bewijsmateriaal op RCT-niveau voor deze middelen is echter schrikbarend laag. Dus wanneer een RCT over diuretica opduikt, is het de moeite waard om het zorgvuldig te onderzoeken.
the3T trial: basics
Dit is een single-center, dubbelblind onderzoek bij 60 patiënten die werden opgenomen met acuut hartfalen en resistent bleken te zijn tegen hoge doses IV furosemide.1 De patiënten werden gerandomiseerd in drie groepen: oraal metolazon, intraveneus chloorthiazide, of oraal tolvaptan. Alle patiënten bleven een getitreerd furosemide-infuus krijgen. Het primaire resultaat was gewichtsverlies binnen 48 uur. De studie werd gefinancierd door Otsuka Pharmaceuticals, fabrikanten van tolvaptan.
basiskenmerken
Inclusiecriteria waren hartfalen met volumeoverbelasting, die werd bepaald door een van deze twee criteria:
- Swan-Ganz katheterisatie met wigdruk >19 mm plus hypervolemie bij lichamelijk onderzoek (perifeer oedeem, ascites, of rales bij auscultatie)
- of-
- Met ten minste twee van de volgende:
- Perifeer oedeem
- Ascites
- Jugular vous pressure >10 mm
- Pulmonaal oedeem op röntgenfoto’s van de borstkas
Voorwaarde was dat de patiënten resistent waren tegen diuretica. Dit werd gedefinieerd als een urineproductie van <2 liter gedurende 12 uur, bij gebruik van een dosis furosemide >240 mg/dag (of een equivalente dosis bumetanide).
Exclusiecriteria waren onder meer:
- Noodzaak tot dialyse of ultrafiltratie
- Glomerulaire filtratiesnelheid <15 ml/min
- Systolische bloeddruk <85 mm
- Potassium<3 mEq/L
- Natrium buiten het bereik van 130-145 mEq/L
- Geavanceerde leverziekte
- Gebruik van sterke CYP3A4-inductoren of -remmers (die een wisselwerking met tolvaptan kunnen hebben)
De basiskenmerken zijn hierboven weergegeven. De patiënten waren inderdaad zeer diureticumresistent (produceerden gemiddeld 1 liter urine in de 12 uur voorafgaand aan de inclusie, ondanks het feit dat ze maar liefst ~600 mg furosemide per dag kregen). De meeste patiënten hadden ernstig systolisch hartfalen, vaak te wijten aan coronaire hartziekte. 93% van de patiënten gebruikte lisdiuretica voorafgaand aan de opname, wat gedeeltelijk hun mate van diureticaresistentie kan verklaren.
behandelingen
Patiënten werden gerandomiseerd naar orale toediening van metolazon (5 mg PO BID), IV-chloorthiazide (500 mg IV BID), of tolvaptan (30 mg per dag). Door het gebruik van placebotabletten en -infusies kon de studie dubbelblind worden uitgevoerd (ondanks het gebruik van zowel orale als intraveneuze medicatie).
Naast de studiemedicatie kregen de patiënten agressieve doses furosemide, volgens het onderstaande protocol. De beoogde urineproductie was 3-5 liter gedurende 24 uur.
primair eindpunt: 48-uurs gewichtsverlies
Het primaire eindpunt was gewichtsverlies over 48 uur (gemeten met behulp van een staande weegschaal). Dit was gelijk voor alle groepen, met een gemiddeld verlies van ongeveer 5 kg (onderstaande figuur, linkerpaneel).
Dit primaire eindpunt heeft echter enorme beperkingen. Er zijn zeer verschillende manieren waarop patiënten gewicht kunnen verliezen, en deze hebben verschillende klinische gevolgen.
Stellen we ons bij wijze van gedachte-experiment eens een patiënt voor van 80 kg, die de volgende vloeistofvolumes zou moeten hebben:
Stellen we ons eerst voor dat we vijf liter elektrolytvrij water verwijderen (bovenste paneel, hieronder). Water is vrij verdeeld over alle drie de compartimenten, dus dit zal evenredig worden verwijderd uit alle drie de componenten. Door het verwijderen van elektrolytvrij water neemt het volume van het intracellulaire compartiment dus grotendeels af, terwijl het volume van de interstitiële vloeistof en het plasma relatief weinig afneemt (het plasmavolume neemt slechts met 400 ml af).
Stellen we ons nu eens voor dat vijf liter isotone vloeistof uit het lichaam wordt verwijderd (bijvoorbeeld via hemodialyse). Door de isotone vloeistof te verwijderen, wordt vloeistof uit de extracellulaire ruimte afgevoerd (onderste paneel). Dit zal resulteren in veel grotere reducties van de interstitiële en plasma volumes.
Het is dus duidelijk dat het verwijderen van hetzelfde volume vocht verschillende klinische gevolgen kan hebben, afhankelijk van de manier waarop het wordt verwijderd. Bij hartfalen is het echte probleem een te groot interstitium- en plasmavolume – dus wat we echt willen doen is isotone vloeistof verwijderen. Als alternatief zal verwijdering van vrij water relatief weinig vermindering van plasma- en interstitiële volumes veroorzaken, dus dit zal veel minder klinische decongestie veroorzaken.
Kortom, het gebruik van totale gewichtsverandering als primair eindpunt zal het voor tolvaptan gemakkelijker maken om er goed uit te zien. Vaptanen zijn geweldig in het veroorzaken van waterverlies, dus ze kunnen succesvol zijn in het induceren van een grote volumevermindering als gevolg van vrije wateruitscheiding. Er zijn echter twee grote klinische problemen hiermee:
- Vrije waterverwijdering kan leiden tot minder decongestie (zoals hierboven uitgelegd).
- Zodra de vaptan-therapie wordt gestaakt, kan er waterretentie optreden, waardoor het volumeverlies als gevolg van de verwijdering van vrij water wordt uitgewist (meer hierover hieronder).
ongecontroleerd waterverlies door tolvaptan
Laten we de rechterkant van dat paneel eens nader bekijken, dat de cumulatieve urineproductie over 48 uur laat zien. Er is een enorme variatie in de urine-output bij patiënten die met vaptans zijn behandeld (met een interkwartielbereik van 8 liter tot 15 liter).
Dit is natuurlijk wat we verwachten bij vaptan-therapie. Vaptanen induceren een toestand van nefrogene diabetes insipidus, wat leidt tot ongecontroleerd waterverlies. De resultaten zijn onvoorspelbaar. Sommige patiënten verloren matige hoeveelheden water, maar anderen verloren bijna een derde van hun totale lichaamswater.
Massale water verschuivingen zijn niet veilig. Als hier niet goed op gelet wordt, kan dit hypernatriëmie veroorzaken en mogelijk zelfs cerebrale demyelinisatie. In deze studie lijkt het erop dat de behandelende artsen het grootste deel van het verloren water teruggaven (zodat de netto vochtverandering in de vaptan groep ~5 liter was). Of misschien kregen de patiënten waanzinnige dorst en bedrogen ze hun vochtbeperking door stiekem water te drinken. Dus deze patiënten deden het goed. Maar in een situatie waar gratis water niet werd teruggegeven aan de patiënten, zou het plotseling verliezen van 15 liter water niet geweldig zijn.
clinische secundaire eindpunten
Secondaire eindpunten waren over het algemeen vergelijkbaar tussen oraal metolazon versus intraveneus chloorthiazide (tabel hieronder). IVchloorthiazide was misschien iets krachtiger, met een groter bereik van decongestie en hogere percentages hyponatriëmie. Over het geheel genomen waren de resultaten van de themetolazon- en de chloorthiazidegroep echter zeer vergelijkbaar.
Patiënten hadden wel aanvullende kalium en magnesium nodig, maar deze vereisten waren niet erg hoog. Gemiddeld bedroeg de cumulatieve suppletie ~80 mEq kalium en ~1 gram magnesium. Dit is enigszins geruststellend, hetgeen erop wijst dat een gecombineerde nefronblokkade met een lusdiaureticum en thiazide kan worden gebruikt zonder enorme elektrolytverliezen te veroorzaken. Echter, 45% van de patiënten kreeg een aldosteronremmer, waardoor deze verliezen waarschijnlijk werden geminimaliseerd.
Laten we nu eens kijken naar de verschillen tussen thiaziden en tolvaptan. Denk eerst aan de verschillende fysiologische effecten van deze geneesmiddelen:
- Tolvaptan veroorzaakt de uitscheiding van vrij water, waardoor het volume vooral uit het intracellulaire volume wordt verwijderd.
- Thiaziden bevorderen het verlies van NaCl en water, waardoor het volume vooral uit de extracellulaire ruimte wordt verwijderd.
Dit verklaart de waargenomen verschillen perfect:
- Tolvaptan verhoogt het serumnatrium als gevolg van vrij waterverlies. Thiaziden doen dat niet.
- Thiaziden veroorzaken een grotere contractiealkalose (door preferentieel verlies van NaCl).
- Thiaziden veroorzaken een grotere toename van creatinine en BUN, met meer vermindering van de glomerulaire filtratiesnelheid (omdat ze het intravasculaire volume meer verlagen).
Op het eerste gezicht lijkt het misschien dat een toename van creatinine en BUN in de thiazidegroep een slechte zaak zou kunnen zijn (ze doen de nieren pijn!). Dit zou echter juist een signaal kunnen zijn dat thiaziden een effectievere vasculaire decongestie veroorzaken. Sommige studies hebben aangetoond dat een stijging van de creatinine correleert met betere resultaten, misschien omdat dit wijst op een effectieve diurese.2
Er zit hier nog een belangrijk stukje informatie verborgen. Na het staken van tolvaptan daalt het serumnatrium abrupt tot onder de uitgangswaarde (aqua-pijl hierboven). Bij hartfalen kan dit maar één ding betekenen – nadat de tolvaptan uitgewerkt was, hielden de patiënten gretig vrij water vast (en wonnen snel al het gewicht terug dat verloren ging na tolvaptan gebruik). Helaas rapporteerde de studie geen gewichtsverlies op het moment van ontslag (mijn gok is dat deze superieur zouden zijn voor thiaziden dan voor tolvaptan).
veiligheids-eindpunten
Het totale aantal ongewenste voorvallen was vergelijkbaar. Bij twee patiënten in de tolvaptan-groep nam het natriumgehalte gedurende 24 uur met ten minste 12 mM toe, wat een potentieel risico van osmotische demyelinisatie met zich meebracht. Dit cijfer kan echter kunstmatig laag zijn, aangezien de meeste huidige studies >10 mM of zelfs >8 mM gebruiken als drempel voor het risico van osmotische demyelinisatie.
beperkingen van de studie
De studie was technisch gezien niet geschikt voor een noninferioriteitsanalyse (zij was opgezet als een superioriteitstest). De foutmarges zijn groot, waardoor de studie kleine verschillen tussen diuretica zou kunnen hebben gemist. Het is echter twijfelachtig dat de studie klinisch relevante verschillen heeft gemist.
Bijna de helft van de patiënten in de studie gebruikte een mineralocorticoïde receptor antagonist (b.v. spironolacton). Het is onduidelijk in welke mate dit de resultaten kan hebben beïnvloed.
conclusies over tolvaptan als diureticum
Vaptans zijn geneesmiddelen op zoek naar een indicatie. Ze zijn extreem duur, wat leidt tot krachtige steun van de industrie (inclusief de financiering van deze proef). Ze worden agressief gepromoot voor gebruik bij hyponatriëmie, maar daar werken ze niet echt goed voor (zeker niet op de IC). Misschien zouden ze beter werken bij hartfalen?
Deze studie toont opnieuw de fysiologie van vaptans aan: ze induceren agressief en vaak ongecontroleerd verlies van vrij water. Deze werking is waarschijnlijk niet gunstig bij hartfalen, om drie redenen:
- Ongecontroleerde uitscheiding van water kan een snelle verhoging van het serumnatriumgehalte veroorzaken, waardoor een risico ontstaat van osmotische demyelinisatie.
- Verwijdering van vrij water veroorzaakt voornamelijk intracellulaire dehydratie, eerder dan extracellulaire decongestie.
- Zodra de vaptan-therapie wordt gestaakt, zullen patiënten snel water vasthouden en verloren volume herwinnen.
gedachten over metolazon vs. chloorthiazide
Chloorthiazide is duurder dan metolazon en het wordt intraveneus toegediend, zodat chloorthiazide een meer dramatische ingreep lijkt. Dit leidt vaak tot de veronderstelling dat chloorthiazide wel superieur moet zijn.
Natuurlijk is dat niet noodzakelijk waar. Metolazon heeft een troef achter de hand – een langere halfwaardetijd (~14 uur, vergeleken met de miezerige 2 uur van chloorthiazide). Metolazone is de glargine onder de diuretica: het blijft rustig in de buurt en bestrijdt ijverig natriumretentie nadat alle andere diuretica zijn vertrokken. De lange halfwaardetijd van metolazon kan vooral nuttig zijn bij patiënten die worden behandeld met intermitterende bolussen furosemide. Bijvoorbeeld:
- Een regime van IV furosemide bolussen plus IV chloorthiazide samen Q12hr zou patiënten kunnen blootstellen aan verscheidene uren zonder enig diureticum aan boord.
- Een schema van IV furosemide bolussen plus oraal metolazon Q12hr zou patiënten niet blootstellen aan een diureticum-vrije periode.
Tot slot, IV chlorothiazide en oraal metolazon zijn beide geweldige diuretica, maar ze zijn misschien het meest geschikt voor verschillende doeleinden. IV chlorothiazide is geweldig in noodsituaties waar onmiddellijke actie nodig is (bijv. urgente hyperkaliëmie, als onderdeel van de Nephron Bomb). Metolazon is wellicht beter voor deresuscitatie, als het de bedoeling is om in de loop van 24 uur voorzichtig enkele liters vocht te verwijderen. Het goede nieuws van dit onderzoek is dat ze allebei veilig en effectief lijken te zijn.
- Thiazidediuretica zijn effectief bij het verlichten van resistentie tegen lusdiuretica. Dit ondersteunt de traditionele plaats van thiaziden als tweedelijnsmiddelen voor patiënten die refractair zijn voor lisdiuretica.
- Oraal metolazon blijkt even effectief te zijn als intraveneus chloorthiazide. In de praktijk kan metolazon een voordeel hebben vanwege de lagere kosten en de langere halfwaardetijd.
- Aggressieve gecombineerde diurese met een thiazide plus een lisdiureticum werd goed verdragen (zonder blijvende veranderingen in de nierfunctie of grote verschuivingen in de elektrolyten). Kalium- en magnesiumsuppletie waren nodig, maar niet in enorme hoeveelheden.
- Tolvaptan resulteert in uitscheiding van grote hoeveelheden water. Gebaseerd op deze enkele metriek, zou tolvaptan als een succes kunnen worden beschouwd. Echter, tolvaptan lijkt niet klaar voor routinematig klinisch gebruik om verschillende redenen (bijv. ongecontroleerde waterverwijdering en snelle rebound waterretentie na stopzetting).
-
Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diuretische strategieën voor lusdiureticumresistentie bij acuut hartfalen. JACC: Heart Failure. December 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012
-
Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Effect on Survival of Concurrent Hemoconcentration and Increase in Creatinine During Treatment of Acute Decompensated Heart Failure. Het Amerikaanse Tijdschrift voor Cardiologie. December 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019.08.034
- Auteur
- Recent Posts
- PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl of fentanyl voor sedatie bij mechanisch beademde volwassenen met sepsis – 2 februari 2021
- PulmCrit Wee – Follow-up Bamlanivimab studie ontmaskert statistische chicanes – 26 januari 2021
- IBCC – Vernieuwd COVID hoofdstuk gericht op ICU & stepdown management – 25 januari 2021