Recommendations for the Diagnosis and Management of Asbestos-related Pleural and Pulmonary Disease | Archivos de Bronconeumología

Positron Emissie Tomografie (PET) en PET gecombineerd met CT (PET-CT)

Bénard6 heeft de bruikbaarheid van deze techniek aangetoond voor het onderscheiden van goedaardige pleurale laesies van pleuraal mesothelioom, dankzij de hoge sensitiviteit, specificiteit en diagnostische nauwkeurigheid, naast de hoge positief voorspellende waarde, en vooral de hoge negatief voorspellende waarde (92%; 75%; 89%; 94.3% en 92%, respectievelijk). Latere studies hebben deze bevindingen bevestigd.7 Ook duale PET is nuttig in het diagnostische proces (de SUV-index stijgt in de late fase ten opzichte van de vroege fase bij mesothelioom, en daalt bij benigne laesies). Vergelijkbare waarden worden verkregen bij PET-CT. De SUV-waarde varieert bij de verschillende onderzoeken. Bij een hoge klinische verdenking op mesothelioom, of bij een positieve PET of PET-CT, moet de diagnose worden bevestigd met een pathologisch onderzoek van een pleuraweefselbiopsie, bij voorkeur verkregen door chirurgie (consistente aanbeveling, hoge kwaliteit van bewijs).

PET-CT is ook een nuttige beeldvormingstechniek bij de stadiëring van mesothelioom en bij het onderzoek van laesies van het pulmonale parenchym, aangezien er, anders dan bij longkanker, geen opname van radiotracer is in afgeronde atelectase. Voor een positief resultaat is histologische bevestiging nodig.8

Magnetische resonantie en andere beeldvormingstechnieken

De rol van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) bij asbestgerelateerde ziekten is zeer beperkt.

Het kan nuttig zijn bij het onderscheiden van maligne pleurale tumoren van benigne laesies, op basis van morfologische veranderingen en signaalintensiteit.9 Bij afgeronde atelectase toont MRI de viscerale pleura die zich in de laesie vouwt (consistente aanbeveling, matige kwaliteit van bewijs).

Het definieert ook extrapleuraal vet duidelijker, en het is nauwkeuriger in het vaststellen van invasie van de borstwand en het diafragma in de stadiëring van mesothelioom, hoewel het niet nuttig is voor het detecteren van subdiafragmatische invasie.10

Pleurale ultrasonografie is nuttig bij het onderzoek van pleurale effusie en perifere massa’s als beeldvormingsinstrument voor het begeleiden van procedures zoals thoracocentese, pleurale biopsie, enz. Er zijn geen studies beschikbaar die het gebruik ervan bij andere asbestgerelateerde ziekten ondersteunen (consistente aanbeveling, hoge kwaliteit van bewijs).

Longfunctietests

Longfunctietests zijn verplicht bij de diagnose en follow-up van asbestgerelateerde ziekten. Wanneer het wordt gebruikt in de context van gezondheidstoezicht, draagt het bij tot de vroegtijdige diagnose van blootgestelde personen, en het is onmisbaar voor de evaluatie van de arbeidscapaciteit van een patiënt (consistente aanbeveling, hoge kwaliteit van bewijs).

Spirometrie is de eerste procedure; geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1), geforceerde vitale capaciteit (FVC), en FEV1/FVC kunnen worden gebruikt om obstructieve ventilatiedefecten op te sporen en te kwantificeren, en om te waarschuwen voor een restrictief defect. De meting van longvolumes is verplicht voor de diagnose van een restrictief ventilatiedefect. Meting van de diffusiecapaciteit (DLCO) is een sensitieve test, maar mist specificiteit in de detectie van interstitiële longziekte en heeft een grotere variatiecoëfficiënt dan spirometrie.11 Bij asbestose is de karakteristieke functionele verandering een restrictief ventileringspatroon (verminderde totale longcapaciteit), en is DLCO meestal verlaagd, beide als gevolg van fibrose van het pulmonale parenchym. Een verminderde diffusiecapaciteit is een van de gevoeligste tests voor asbestose in een vroeg stadium, hoewel de specificiteit laag is. Diffuse verdikking van het viscerale borstvlies zonder interstitiële betrokkenheid kan ook een restrictief ventilatiedefect veroorzaken.12 Na veel discussie werden pleurale plaques niet verantwoordelijk geacht voor veranderingen in de longfunctie, die, wanneer ze zich voordoen, het gevolg zijn van andere bijkomende oorzaken, zoals het begin van interstitiële betrokkenheid of roken.13

Mineralogische analyse

Asbest kan in respiratoire monsters worden gedetecteerd met optische microscopie, in de vorm van asbestlichaampjes (AB), ook wel ferrugineuze lichaampjes genoemd, die worden gevormd nadat de vezels binnen de macrofagen met proteïnemateriaal zijn omhuld. De waarneming van AB in standaard pathologiemonsters met behulp van routinematige histologische kleuring (hematoxyline-eosine) is zeer specifiek, maar de gevoeligheid is zeer gering. Daarom is een specifieke bewerking van de monsters nodig voor de evaluatie van het asbestgehalte in de longen door AB-tellingen in longweefsel of bronchoalveolaire lavage14 (consistente aanbeveling, hoge kwaliteit van bewijs). Er zijn longweefselmonsters van ten minste 0,5 g nodig, die in natriumhypochloriet worden ontsloten, gefiltreerd en gewassen. De AB-kwantificatie wordt uitgevoerd met een optische microscoop van 400×. De grootte van de vereiste monsters betekent dat zij gewoonlijk worden verkregen uit lobectomieën, pneumonectomieën, of autopsiemonsters. Waarden in longbiopsie of bronchoalveolaire lavage van meer dan 1000AB/g droog longweefsel of 1 AB per milliliter bronchoalveolaire lavage zijn een aanwijzing voor blootstelling. Voor de opsporing van asbestvezels is een elektronenmicroscoop nodig. Als het de bedoeling is de chemische samenstelling van de vezel vast te stellen om het type te bepalen, zijn er verschillende monsteranalysemethoden beschikbaar, waaronder energiedispersieve röntgenspectroscopie. Voor deze procedures zijn een goed uitgerust laboratorium en opgeleid personeel nodig, en elk laboratorium moet referentiewaarden vaststellen die op de plaatselijke bevolking zijn afgestemd. De eerste stap die nodig is voor de validatie van het laboratorium in deze techniek is standaardisatie, aangezien er opmerkelijke verschillen zijn gevonden tussen groepen in verschillende landen. In Spanje zijn de referentiewaarden voor pulmonale AB in de niet-blootgestelde populatie onlangs gepubliceerd.15 Op grond van de verkregen waarden werd bevestigd dat de internationale drempelwaarde van 1000 AB in onze setting geschikt is voor de classificatie van mogelijk ziekteverwekkende waarden.

Biomarkers

Er zijn verschillende bloed- en pleuravochtmarkers van maligne pleurale mesothelioom bestudeerd, zoals hyaluronzuur, carcino-embryonaal antigeen of CA 125, maar geen daarvan is bruikbaar gebleken. Osteopontine wordt geproduceerd door maligne pleurale mesothelioom, en de serumniveaus zijn rechtstreeks geassocieerd met de jaren van blootstelling en met de intensiteit van de laesies. Het gebrek aan specificiteit beperkt de diagnostische bruikbaarheid van deze merker.

Het nadeel van oplosbaar mesotheline is dat het niet tot expressie komt in het sarcomateuze subtype. De niveaus in serum en in pleuravocht correleren zeer sterk. In een recente metaanalyse waarin de doeltreffendheid van oplosbaar mesotheline bij de diagnose van maligne pleura mesothelioom werd onderzocht, werd geconcludeerd dat bij een afkappunt van 2ng/ml in plasma de area-under-the-curve 0,77 (95% CI: 0,73-0,81) bedraagt met een specificiteit van 95%, maar een zeer lage sensitiviteit van 32%.16 Gezien de hoge specificiteit van deze marker is het bij positieve waarden in risicopopulaties nodig dat de patiënt nader wordt onderzocht. De lage specificiteit betekent echter dat een negatief resultaat de diagnose niet uitsluit. De systematische bepaling van oplosbaar mesotheline in de blootgestelde populatie wordt dus niet aanbevolen als methode voor vroege diagnose (consistente aanbeveling, hoge kwaliteit van bewijs).

Fibuline-3, een nieuwe biomarker beschreven in glioma cellen, is betrokken bij tumor invasie en groei. Studies bij maligne pleura mesothelioom hebben aangetoond dat fibuline-3 niveaus in plasma 96% sensitiviteit en 95% specificiteit hebben, en wanneer het wordt gevonden in pleuravocht, is de sensitiviteit 84% en de specificiteit 93%. In tegenstelling tot oplosbaar mesotheline is er geen correlatie tussen de niveaus in serum en de niveaus in pleuravocht. Niveaus van fibuline-3 in plasma kunnen helpen om personen die aan asbest zijn blootgesteld te onderscheiden van patiënten met maligne pleura mesothelioom, en in de laatste groep zijn de niveaus geassocieerd met de prognose. Van oplosbaar mesotheline is echter aangetoond dat het superieur is aan fibuline-3 als diagnostische marker.17 Ondanks de lage gevoeligheid, waardoor het minder bruikbaar is als methode voor screening van de blootgestelde populatie, is oplosbaar mesotheline nog steeds de meest effectieve biomarker voor de diagnose van mesothelioom (consistente aanbeveling, lage kwaliteit van bewijs).

Legislation and Specific Asbestos Health Surveillance Protocol

Het huidige wettelijke kader is gebaseerd op RD 1299/2006 (aanvullend materiaal, online beschikbaar, bijlage I). De classificatie van beroepsziekten werd in dit KB geactualiseerd en er werd een lijst opgesteld van activiteiten die beroepsziekten kunnen veroorzaken. Asbestgerelateerde ziekten zijn opgenomen in bijlage II (aanvullend materiaal, online beschikbaar), onlangs uitgebreid met strottenhoofdkanker.18 Er worden zes groepen beroepsziekten gespecificeerd. Blootstelling aan asbest komt voor in groep 4 (niet-tumorziekten) en in groep 6 (tumorziekten).

De wet verplicht bovendien elke arts van het nationale gezondheidsstelsel om elke ziekte die wordt veroorzaakt door beroepsmatige blootstelling aan een van deze stoffen, te melden als een vermoedelijke beroepsziekte. Hiervoor is een standaardaangifteformulier beschikbaar, dat door de beheersinstantie, over het algemeen het Spaanse Nationale Instituut voor Sociale Zekerheid, wordt beoordeeld en al dan niet aanvaard. Deze verklaring is van belang voor latere geschillen, en bepaalt de verjaringstermijn, over het algemeen 1 jaar na afwijzing.

De wet eist ook dat bedrijven informatie verstrekken, wat ertoe heeft geleid dat elke autonome gemeenschap lijsten heeft opgesteld van bedrijven waar asbest is gebruikt.

Sinds deze RD werd uitgevaardigd, is er slechts 1 verordening in verband met deze kwestie verschenen: RD 843/2011, dat de risicopreventiediensten op de werkplek regelt.

In dit kader hebben de autonome gemeenschappen programma’s opgezet voor risicopreventie op de werkplek en bijstand aan blootgestelde personen.

Toepassing van het Specifiek Gezondheidstoezichtsprotocol: Eerste Bezoek en Bezoekintervallen. Aanbevelingen van de EROM-groep

Artikel 16 van het KB 396/2006 van 31 maart 2006 tot vaststelling van de minimumvoorschriften inzake veiligheid en gezondheid voor banen met een risico van blootstelling aan asbest bepaalt dat “rekening houdend met de lange latentietijd van de pathologische manifestaties van blootstelling aan asbest, elke werknemer met een voorgeschiedenis van blootstelling aan asbest die zijn arbeidsrelatie beëindigt met de onderneming waar de situatie van blootstelling zich heeft voorgedaan, hetzij door pensionering, verandering van onderneming of enige andere reden, preventief medisch onderzocht blijven worden door middel van periodieke onderzoeken door het Nationale Gezondheidsstelsel in afdelingen voor ademhalingsgeneeskunde die zijn uitgerust met de nodige middelen voor het onderzoek van de ademhalingsfunctie, of in andere afdelingen die zich bezighouden met ziekten die verband houden met asbest”.

In Spanje bestaat, net als in andere landen, een screenings- en toezichtsprogramma voor werknemers die aan asbest zijn blootgesteld. Dit zijn medisch-juridische programma’s die van groot belang zijn voor de identificatie en diagnose van de verschillende ziekten, maar er is weinig wetenschappelijk bewijs dat dit een doeltreffende strategie is om het beloop van deze ziekten te verbeteren.

In het licht hiervan beveelt de SEPAR EROM-groep aan dat de tests die bij het eerste en de volgende bezoeken worden uitgevoerd en de bezoekintervallen als volgt zijn:

1) Eerste bezoek van een patiënt die een consult heeft met een voorgeschiedenis van mogelijke blootstelling aan asbest:

• –

  Geschiedenis van het werk: zoals hierboven vermeld.

• –

  Rookanamnese: indien actieve roker, antirookbegeleiding of -behandeling (consistente aanbeveling, hoge kwaliteit van bewijs).

• –

  Medische voorgeschiedenis en anamnese: de patiënt wordt met name gevraagd naar respiratoire symptomen (dyspneu, hoest en slijmvorming, pijn op de borst, hemoptoë) en asthenie, anorexie, en gewichtsverlies.

• –

  Lichamelijk onderzoek: beoordelen op de aanwezigheid van craquelé en knobbelvorming van de nagels.

• –

  Aanvullend onderzoek:

• –

  Chest Rx.

• –

  Volledig longfunctieonderzoek met geforceerde spirometrie, longvolumes en DLCO in een laboratorium dat is uitgerust voor functioneel onderzoek, volgens de aanbevelingen van SEPAR.

Als de waarschijnlijkheid van blootstelling nihil of onduidelijk is op grond van de arbeidsgeschiedenis van de patiënt (hun baan komt niet voor op de lijst van activiteiten met risico op blootstelling aan asbest http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/saludAmbLaboral/docs/ProtoVigiAmianto1.pdf) en de testresultaten normaal zijn, wordt de follow-up op dit punt beëindigd.

Een HRCT moet worden uitgevoerd als veranderingen worden waargenomen op de borst Rx, longfunctietesten abnormaal zijn, of als een klinische/functionele discrepantie wordt waargenomen (consistente aanbevelingen, lage kwaliteit van bewijs).

Weliswaar is de CT gevoeliger dan de thoraxfoto voor de diagnose van ongekalkte pleurale plaques, maar het gebruik ervan voor de diagnose bij een patiënt met een normale thoraxfoto, normale functietests en geen symptomen is twijfelachtig en wordt niet ondersteund door wetenschappelijk bewijs (ook moet rekening worden gehouden met de risico-batenverhouding als gevolg van de bestraling).

Een andere kwestie is het gebruik van de CT als instrument voor de screening op longkanker in vroege ziektestadia. In dit verband werd in een onlangs in Chest gepubliceerde metaanalyse19 van in totaal meer dan 5000 werknemers een prevalentie van longkanker bij aan asbest blootgestelde personen van 1,1% gevonden, vergelijkbaar met die welke werd gerapporteerd in de studie over screening op longkanker bij zware rokers (1%: 95% CI: 0,09-1,1%).20 Daarom wordt in de studie geconcludeerd dat CT-screening bij aan asbest blootgestelde werknemers doeltreffend kan zijn voor het opsporen van asymptomatische longkanker in een vroeg ziektestadium, zodat het de longkankersterfte in deze groep werknemers kan verminderen.

Longkankerscreening bij werknemers die zijn blootgesteld aan asbest is een urgente zaak die een groot, gerandomiseerd onderzoek vereist om consistente aanbevelingen op te stellen op basis van wetenschappelijk bewijs van hoge kwaliteit.

2) Regelmatige bezoeken vinden plaats met de vastgestelde intervallen, afhankelijk van de diagnostische bevindingen, en op voorwaarde dat de patiënt asymptomatisch is en geen veranderingen in de symptomen vertoont (consistente aanbeveling, lage kwaliteit van bewijs):

• –

  Geen ziekte: controle met geforceerde spirometrie en Rx op de borst om de 3 jaar.

• –

  Pleurale ziekte met pleurale plaques: controle om de 1-3 jaar met thoraxspirometrie en geforceerde spirometrie. Indien pathologisch, het onderzoek aanvullen met volledig longfunctieonderzoek inclusief volumes en DLCO.

• –

  Pleurale aandoening met diffuse pleurale verdikking: jaarlijkse controle met thorax Rx en volledig functieonderzoek met volumes en DLCO.

• –

  Pleurale aandoening ten gevolge van asbest met afgeronde atelectase: indien typische radiologische tekenen worden waargenomen, stabiliteit in de tijd controleren met beeldvormende technieken, bij voorkeur CT om de 6 maanden gedurende 2 jaar. Follow-up daarna vergelijkbaar met die van diffuse pleurale verdikking (consistente aanbeveling, lage kwaliteit van bewijs). Bij afwezigheid van typische radiologische verschijnselen of indien symptomen worden waargenomen, andere technieken overwegen (PET, PET-CT, CT-geleide FNAB) om maligniteit uit te sluiten (consistente aanbeveling, hoge kwaliteit van bewijs).

• –

  Asbestose: jaarlijkse controle met thorax Rx en volledig functieonderzoek. Bij verslechterende longfunctietesten of radiologische veranderingen op thorax Rx herhalen van hoge-resolutie CT overwegen.

• –

  Antirookbehandeling indien patiënt blijft roken.

Veranderingen in symptomen, in longfunctietesten, of in radiologisch onderzoek kunnen aanleiding geven tot herhalen CT.

Niet het bepalen van biomarkers, noch regelmatige CT’s zijn momenteel geïndiceerd voor de vroege opsporing van mesothelioom (fig. 1).