Headley maakte haar acteerdebuut in 1985 in een aflevering van de NBC sitcom The Cosby Show. Headley was later te zien in Miami Vice, Quantum Leap en Matlock. In 1988 werd ze gecast in een hoofdrol tegenover Eddie Murphy in de romantische komedie Coming to America. De film werd een kassucces met een wereldwijde omzet van 288.752.301 dollar. Het jaar daarop had Headley een hoofdrol naast Louis Gossett, Jr. in de kortstondige ABC dramaserie, Gideon Oliver. Later dat jaar speelde ze mee in de televisiefilmreeks Kojak. In 1991 werd Headley lid van de cast van de ABC dag soap All My Children, waarin ze politieagente Mimi Reed speelde. Op de 25ste NAACP Image Awards werd ze genomineerd voor de NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Daytime Drama Series, maar ze verloor van Victoria Rowell. Ze was vaste actrice in All My Children van 1991 tot 1994, en keerde terug in de serie in 1995 en 2005. Na het verlaten van de soap, speelde ze gastrollen in New York Undercover, Walker, Texas Ranger, en Cosby. In 1996 had ze een bijrol in de komedie-drama film The Preacher’s Wife geregisseerd door Penny Marshall. In 1997 kreeg Headley een hoofdrol in de kortstondige FOX dramaserie 413 Hope St. naast Richard Roundtree. De serie werd geannuleerd na slechts tien afleveringen, maar Headley ontving NAACP Image Award voor Outstanding Actress in a Drama Series nominatie voor haar prestaties.
In het begin van de jaren 2000, Headley keerde terug naar dagtelevisie het spelen van de terugkerende rollen op Guiding Light (2001-2002) en The Bold and the Beautiful (2004-2005). In 2004 speelde ze de vrouw van Mack Johnson (gespeeld door Steve Harvey) Jacqueline in de komediefilm Johnson Family Vacation. In 2007 was ze te zien in de komedie-dramafilm Towelhead. Ze had ook gastrollen in Veronica Mars, House, Castle, en Switched at Birth. In 2014 kwam ze bij de cast van Oprah Winfrey Network primetime soap, The Haves and the Have Nots gecreëerd door Tyler Perry, waar ze District Attorney Jennifer Sallison speelde. Ze werd gepromoveerd tot series regular vanaf seizoen vier. In 2019 had ze een terugkerende rol in het programma On Becoming a God in Central Florida. Headley hernam haar rol van Lisa McDowell uit Coming to America in het vervolg Coming 2 America in 2021.