Wat als we de klok van ons lichaam echt zouden kunnen terugdraaien? In sommige gevallen zou dat een heel goede zaak zijn. Neem sikkelcelziekte. Deze ziekte, die wereldwijd tienduizenden mensen treft, is het gevolg van een genetisch defect in hemoglobine, het zuurstofdragende eiwit in rode bloedcellen.
Normaal kan ons lichaam twee vormen van hemoglobine produceren: volwassen hemoglobine, de vorm die vatbaar is voor de sikkelcelmutatie, en foetaal hemoglobine, dat grotendeels wordt geproduceerd tijdens de ontwikkeling en gedurende een korte tijd na de geboorte. Ons lichaam is klaar met de omschakeling van de productie van foetaal naar volwassen hemoglobine als we ongeveer vier tot zes maanden oud zijn – hetzelfde tijdsbestek waarin kinderen met de sikkelcelmutatie voor het eerst symptomen van de ziekte beginnen te vertonen.
Foetaal hemoglobine wordt niet aangetast door de sikkelcelmutatie en kan, als het in voldoende mate wordt geproduceerd, de gemuteerde vorm van volwassen hemoglobine compenseren: De zeldzame individuen die de sikkelcelmutatie hebben, maar die van nature hoge niveaus van foetale hemoglobine in hun bloedbaan hebben, hebben meestal weinig of zeer milde symptomen.
“We weten uit klinische studies dat het lichaam cellen moet produceren die slechts 15 tot 20 procent hemoglobine bevatten om sikkelcelziekte te keren,” zegt Stuart Orkin, associate chief van de divisie hematologie/oncologie in het Children’s Hospital Boston en voorzitter van pediatrische oncologie in Dana-Farber. Orkin bestudeert sikkelcelziekte en verwante bloedziekten zoals β-thalassemie al drie decennia.
Het spreekt voor zich dat het omzetten van die schakelaar en het weer jong maken van rode bloedcellen de ziekte zou kunnen omkeren. De eerste aanwijzingen over welke schakelaar moet worden omgedraaid, kwamen in 2008, toen genoomwijde associatiestudies van sikkelcelziektepatiënten het gen voor een transcriptiefactor genaamd BCL11A aan het licht brachten. Het jaar daarop stelden Orkin en zijn collega’s vast dat BCL11A de rol speelt van foetale naar volwassen schakelaar, door aan te tonen dat door het genetisch uit te schakelen zij foetaal hemoglobine konden activeren en gemuteerd volwassen hemoglobine in vitro in voorlopers van menselijke rode bloedcellen tot zwijgen konden brengen.
Orkin en zijn team namen onlangs de volgende stap: Door het gen uit te schakelen, waren ze in staat om sikkelcelziekte in twee verschillende muismodellen te corrigeren. Vijfentachtig procent van de rode bloedcellen in deze muizen droegen foetale hemoglobine, en gemiddeld 30 procent van de hemoglobine in deze cellen was van het foetale type – veel meer dan nodig is om de ziekte te keren. Bovendien vertoonden de muizen geen van de klinische kenmerken van sikkelcel, en hun rode bloedcellen zagen er normaal uit: geen teken van sikkelen.
“Met deze resultaten weten we nu dat we een doelwit hebben dat, als we manieren kunnen ontwikkelen om het te inactiveren of klinisch tot zwijgen te brengen, zeer gunstig zou kunnen zijn voor mensen met sikkelcel,” zegt Orkin. “We screenen het eiwit ook met bibliotheken van chemische stoffen in de hoop verbindingen te vinden die BCL11A verstoren, en denken dat het ook een belofte inhoudt als doelwit voor genetische therapieën.”
BCL11A kan ook een rol spelen bij andere bloedziekten zoals β-thalassemie. Ook deze aandoening is het gevolg van een overerfbaar hemoglobinedefect, zij het een ander dan sikkelcelziekte. En het manifesteert zich als een ernstige bloedarmoede die ook ontstaat in het eerste levensjaar – hetzelfde tijdsbestek als sikkelcel en de foetale naar volwassen hemoglobine switch.
Orkin en Vijay Sankaran, een klinisch fellow in zijn lab, publiceerden onlangs een studie van drie families met ongebruikelijke vormen van β-thalassemie. Leden van alle drie hadden de klinische kenmerken van β-thalassemie, maar met ongewoon hoge niveaus van foetale hemoglobine. Sankaran analyseerde de hemoglobinegenen en hun buren en ontdekte dat de drie families een stuk DNA misten tussen de genen voor twee van de samenstellende ketens van volwassen hemoglobine – in de regio waar, naar nu blijkt, BCL11A toevallig aanhecht.
Het verlies van zijn bindingsplaats betekende dat de transcriptiefactor zijn normale taak, het uitschakelen van foetaal hemoglobine, niet kon uitvoeren, wat verklaart waarom deze families zoveel meer in hun rode cellen droegen, en tegelijkertijd het belang van dit deel van het genoom voor het controleren van de hemoglobine productie onderstreept.
“Het vinden van deze families was een echte zegen,” zegt Sankaran. “Het gaf ons de kans om te laten zien hoe het matchen van genetische kaarten met klinische kenmerken ons veel kan vertellen over hoe we hemoglobine reguleren, en hoe dat verband houdt met menselijke ziekten zoals thalassemie.”