“Er zijn epidemiologische aanwijzingen dat mensen die langdurig statines gebruiken minder en minder agressieve kankers hebben, en dat statines kankercellen kunnen doden in het laboratorium, maar ons onderzoek was oorspronkelijk niet bedoeld om mogelijke biologische oorzaken van deze waarnemingen te onderzoeken,” zegt Peter Devreotes, Ph.D, Issac Morris and Lucille Elizabeth Hay Professor in Celbiologie.
Resultaten van het nieuwe onderzoek verschenen 12 februari in de Proceedings of the National Academy of Sciences.
Devreotes en zijn team begonnen de nieuwe studie met een onbevooroordeelde screening van ongeveer 2500 geneesmiddelen die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) waren goedgekeurd, om te zien welke de beste kill rate hadden van cellen die genetisch gemanipuleerd waren om een mutatie te hebben in een kankergen dat PTEN wordt genoemd. Dit gen codeert voor een enzym dat de groei van tumoren onderdrukt. Van de duizenden geneesmiddelen kwamen statines, en in het bijzonder pitavastatine, als beste uit de bus wat betreft hun vermogen om kanker te doden. De meeste andere geneesmiddelen hadden geen effect of doodden normale en gemanipuleerde cellen in dezelfde mate. Gelijke concentraties pitavastatine veroorzaakten celdood in bijna alle gemanipuleerde cellen, maar in zeer weinig normale cellen.
Devreotes en zijn team keken vervolgens naar de moleculaire paden die statines waarschijnlijk zouden beïnvloeden. Het is bijvoorbeeld bekend dat statines een leverenzym blokkeren dat cholesterol aanmaakt, maar het medicijn blokkeert ook de aanmaak van een klein molecuul genaamd geranylgeranyl pyrofosfaat, of GGPP, dat verantwoordelijk is voor het verbinden van cellulaire eiwitten met cellulaire membranen.
Toen de onderzoekers pitavastatine en GGPP toevoegden aan menselijke kankercellen met PTEN-mutaties, ontdekten de onderzoekers dat GGPP de dodende effecten van de statine voorkwam en de kankercellen overleefden, wat suggereert dat GGPP een sleutelingrediënt kan zijn voor de overleving van kankercellen.
Volgende, kijkend onder een microscoop naar cellen die zijn gemanipuleerd om het enzym te missen dat GGPP maakt, zagen Devreotes en zijn team dat toen de cellen begonnen te sterven, ze stopten met bewegen. Onder normale omstandigheden zijn kankercellen een bundel van bewegende energie, die enorme hoeveelheden voedingsstoffen verbruiken om hun ongecontroleerde groei in stand te houden. Ze houden dit hoge tempo aan door rietachtige uitsteeksels aan hun oppervlak te maken om voedingsstoffen uit de omgeving op te drinken.
Om te vermoeden dat de niet-bewegende kankercellen letterlijk “verhongerden”, aldus Devreotes, maten de wetenschappers vervolgens de inname van de met statine behandelde cellen door een fluorescerend label toe te voegen aan eiwitten in de omgeving van de cellen.
Normale menselijke cellen gloeiden helder met de fluorescerende tag, wat suggereert dat deze cellen eiwitten uit hun omgeving opnamen, ongeacht of de wetenschappers statines toevoegden aan de mix van voedingsstoffen en cellen. Menselijke kankercellen met PTEN-mutaties namen echter bijna geen oplichtende eiwitten meer op nadat de wetenschappers statines hadden toegevoegd. Het onvermogen van de met statines behandelde kankercellen om de uitsteeksels te maken die nodig zijn om eiwitten op te nemen, leidt tot hun verhongering.
Devreotes zegt dat zijn team verder onderzoek plant naar de effecten van statines bij mensen met kanker en verbindingen die GGPP blokkeren.
Andere onderzoekers betrokken bij deze studie zijn Zhihua Jiao, Yu Long, Orit Katarina Sirka, Veena Padmanaban en Andrew Ewald van de Johns Hopkins University School of Medicine; en Huaqing Cai van de Chinese Academie van Wetenschappen.
Dit werk werd ondersteund door het National Institute of General Medical Sciences (R35 GM118177), het Air Force Office of Scientific Research Multidisciplinary Research Program van het University Research Initiative (FA95501610052), Defense Advanced Research Projects Agency (Q:9HR0011-16-C-0139), het Office of the Director, Centers for Disease Control and Prevention (S10 OD016374), de Breast Cancer Research Foundation (BCRF-18-048) en het National Cancer Institute (U01CA217846, 3P30CA006973).
De auteurs verklaren geen concurrerende belangen.
Op het Web:
- Peter Devreotes op Cell Movement