Abstract
Achtergrond en Doelstellingen. Fibromen zijn gerelateerd aan onvruchtbaarheid. De pseudokapsule van de fibroom is een neurovasculaire bundel die leiomyomen omringt en rijk is aan neurovezels die betrokken zijn bij de myometriale biologie. De auteurs evalueerden, door middel van een case-control studie, de dikte van de fibroom pseudokapsule (FP) door middel van echografie (US) en de histologische metingen, volgens de uterus locatie van de fibromen. Methoden. 137 opeenvolgende patiënten die hysterectomie ondergingen voor myomen in de baarmoeder werden geregistreerd en 200 myomen werden geëvalueerd. Voor de operatie ondergingen de patiënten een echografisch (US) onderzoek om het aantal, de grootte en de locatie van de myomen te evalueren. Na de operatie werden myoom-pseudokapsule-myometrium specimens gemeten en geëvalueerd door één deskundige patholoog. Zowel US als histologische gegevens werden verzameld en statistisch geanalyseerd. Resultaten. Onze resultaten bevestigen het relevante verschil van FP dikte, in het bijzonder vertegenwoordigd onder het endometrium voor submucous LMs. FPs nabij de endometriumholte waren aanzienlijk dikker dan die van zowel intramurale als subsereuze myomen gemeten door US (P=0.0001) en histologie (P=0.0001). Een duidelijke cut-off meting bij 2 mm (P=0,0001) werd gevonden tussen endometriale FPs en alle andere FPs voor zowel US of histologie metingen. Conclusie. De dikte van FP is aanzienlijk hoger in de buurt van de endometriumholte in vergelijking met die van zowel intramurale als subsereuze LM’s, wat wijst op een mogelijke rol hetzij in de vruchtbaarheid hetzij in de myometriale genezing.
1. Inleiding
Baarmoedermyomen of leiomyomen (LM’s) zijn wereldwijd de meest voorkomende indicatie voor hysterectomie . Hoewel de meeste vrouwen met myomen asymptomatisch zijn, kunnen LM’s abnormale baarmoederbloedingen, bekkenpijn en reproductieve disfunctie veroorzaken. Het is moeilijk om de incidentie van LM’s in de baarmoeder correct in te schatten, aangezien deze toeneemt met het ouder worden. Ze kunnen voorkomen bij meer dan 30% van de patiënten van 40-60 jaar. LM’s in de baarmoeder vormen tegenwoordig niet alleen een probleem voor de gezondheid van de vrouw, maar ook een zware economische last. Men schat dat de Amerikaanse sociale kosten van LM’s in de baarmoeder, in termen van zorgkosten, ongunstige verloskundige resultaten, en verloren arbeidsuren, hoger zijn dan die van eierstok-, borst-, en colonkanker. In het laatste decennium zijn verschillende farmacologische en chirurgische behandelingen voorgesteld voor een conservatief beheer van uteriene LM’s .
Om de vruchtbaarheid te behouden, moet een conservatieve behandeling worden voorgesteld aan vrouwen die een zwangerschap wensen, vooral bij die jongere patiënten die geassisteerde voortplantingstechnieken (ART) wensen te ondergaan. Er bestaat algemene overeenstemming dat submucosale LM’s de vruchtbaarheid negatief beïnvloeden, in vergelijking met vrouwen zonder myomen. Een recente review meldde dat intramurale LM’s boven een bepaalde grootte (>4 cm), zelfs zonder holtevervorming, de vruchtbaarheid ook negatief kunnen beïnvloeden en dat de aanwezigheid van subserosale LM’s weinig of geen effect heeft op de vruchtbaarheid.
Niettemin meldden sommige studies tegenstrijdige resultaten en veel van de gegevens tonen geen verschillen in uitkomsten ongeacht de grootte van de myomen. Vimercati et al. bevestigden dat patiënten met myomen >4 cm een groter aantal cycli nodig hadden om een doorgaande zwangerschap te verkrijgen, vergeleken met de andere groepen. Oliveira et al. concludeerden daarentegen dat patiënten met subserosale of intramurale myomen < 4 cm IVF-ICSI-uitkomsten (zwangerschap, implantatie en abortuspercentages) hadden die vergelijkbaar waren met die van controles en dat vrouwen met intramurale myomen > 4.0 cm hadden lagere zwangerschapspercentages dan patiënten met intramurale myomen ≤ 4,0 cm diameter.
Yan et al. toonden aan dat vrouwen met intramurale myomen met de grootste diameter < 2,85 cm of de som van de gerapporteerde diameters < 2,95 cm een significant hoger bevallingspercentage hadden dan patiënten met grotere myomen. Er werd een significant negatief effect op het bevallingspercentage vastgesteld wanneer intramurale myomen met een grootste diameter groter dan 2,85 cm in aanmerking werden genomen, vergeleken met gematchte controles zonder myomen. Hoewel niet-caviteit-verstorende myomen geen invloed hebben op de IVF/ICSI resultaten, hebben intramurale myomen groter dan 2,85 cm een significant negatief effect op het bevallingspercentage van patiënten die IVF/ICSI ondergaan. Aan de andere kant meldden Savarelos et al. dat bij vrouwen met intracavitale myomen die myomectomie ondergingen, het aantal miskramen in het midtrimester van de daaropvolgende zwangerschappen aanzienlijk daalde van 21,7 tot 0% (P< 0,01). Dit resultaat werd vertaald in een toename van het levend geboortecijfer van 23,3 tot 52,0% (P< 0,05). Omgekeerd bevestigden Yarali et al. dat de implantatie- en klinische zwangerschapspercentages gelijk waren bij intramurale en subsereuze myomen (die de baarmoederholte niet vervormden). Horcajadas et al. concludeerden hun studie met geen correlatie tussen implantatie en miskraam met leiomyoma aantal en grootte, hoewel de focus van de studie in de genexpressie ligt en niet op een vergelijkende studie tussen de positie, grootte, en het aantal myomen.
Probeert de correlatie tussen LM’s en vruchtbaarheid te begrijpen, sommige auteurs bestudeerden diepgaand de LM’s anatomische en biologische structuur, met het oog op de ontwikkeling van nog conservatievere en effectievere behandelingen. Uit de anatomische studies van LM’s kwam de neuro-endocrien-biologische rol van de fibroom pseudokapsule (FP) naar voren, een soort neurovasculaire bundel die LM’s omringt, op de myometriale fysiologie. Verschillende studies hebben de aandacht gevestigd op een nieuwe endocriene functie van een dergelijke structuur, die een potentiële rol kan spelen bij de genezing van de baarmoeder en de vruchtbaarheid, vooral na myomectomie. Onlangs is gespeculeerd over een niet-tumorale oorsprong van FP, maar eerder een beschermende structuur van het gezonde myometriumweefsel dat regeneratieve mechanismen zou kunnen versterken.
De FP is een bekende anatomische entiteit, die sonografisch en histologisch kan worden geëvalueerd. In een eerder voorlopig rapport onderzochten de auteurs de dikte van de pseudokapsels naargelang de ligging van de LM’s in de baarmoeder, waarbij ze een grote overeenkomst vaststelden tussen de echografie (US) en de histologische meting. Niettemin was de FP aanzienlijk dikker over de submucous myomen in vergelijking met die van zowel intramurale als subserous LMs, wat een mogelijke rol in het genezingsmechanisme suggereert. De beperkingen van een dergelijk onderzoek betroffen een beperkt aantal patiënten. Daarom was het doel van deze prospectieve case-controlstudie met één chirurg om de resultaten te valideren die in het vorige rapport naar voren werden gebracht en om de herhaalbaarheid van de meettechnieken in een groot cohort van patiënten te beoordelen.
2. Materiaal en Methoden
Van 2009 tot 2015 voerden de auteurs een prospectieve single-center studie uit in een Italiaans gelieerd universitair ziekenhuis, in een cohort van patiënten die getroffen waren door myomen en gepland waren voor hysterectomie. Alle geselecteerde patiënten stemden toe om deel te nemen aan het onderzoek, alsook om geopereerd te worden. De onderzoeksopzet werd goedgekeurd door de IRB. Alle procedures waren in overeenstemming met de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki over experimenten op mensen. Alle deelnemende patiënten klaagden over symptomen die verband hielden met myomen, zoals hevige menstruele bloedingen en bekkenpijn. De chirurgische behandeling was klinisch geïndiceerd en de patiëntenzorg werd niet veranderd door deelname aan deze studie.
Een schriftelijke, geïnformeerde, en ondertekende toestemming voor hysterectomie werd ondertekend van alle patiënten. Gevallen van endometriumhyperplasie, baarmoederpoliepen, cervicale intra-epitheliale neoplasie, baarmoeder- of baarmoederhalskanker, bevestigde of vermoede primaire adnexale pathologie, adenomyoma, of adenomyosis werden uitgesloten van deze studie.
Fibromen werden uitgesloten van de statistische analyse als ze in kaart waren gebracht als intraligamentair en/of in het isthmisch-cervicale gebied, evenals als pedunculair.
Vóór de operatie ondergingen de patiënten een echografisch onderzoek in de eerste 10 dagen van de menstruele cyclus om het aantal, de grootte en de locatie van de myomen te evalueren volgens het LMs subclassificatiesysteem van de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), met de volgende indeling: Groep 1: FIGO-klassen 1&2, Groep 2: FIGO-klassen 3&4, en Groep 3: FIGO-klassen 5&6 .
Verder werd voor elk myoom de pseudokapseldikte (de witte ring die het myoom omgeeft) gemeten volgens de methoden die in het vorige verslag zijn beschreven.
Het US-onderzoek en de metingen werden uitgevoerd door een enkele US-deskundige (A.T.). De volgende US-systemen, een Logic 7 Pro US-systeem (GE-Kretz, Zipf, Oostenrijk) of een Voluson 730 US-systeem (GE-Kretz, Zipf, Oostenrijk) uitgerust met een 3,8 tot 5,2 MHz transvaginale transducer, werden gebruikt. Beide machines werden door de producent Industries met een gemiddelde kwaliteit afgerekend, met een standaard US instelling van Doppler en grijsschaal.
De hysterectomieën werden zowel in laparoscopische als laparotomische setting uitgevoerd tijdens de eerste tien dagen van de menstruele cyclus. Na de operatie werden myoma-pseudocapsule-myometrium specimens gemeten en geëvalueerd door een enkele deskundige patholoog (M.P.), geblindeerd voor de gegevens van de patiënten. De pathologische analyse werd uitgevoerd volgens dezelfde methodologie als beschreven in het vorige verslag. Daarna werden zowel US als histologische gegevens verzameld en voor statistische analyse naar een lid van dit internationale onderzoeksteam gestuurd, waarna alle resultaten werden geanalyseerd, en het manuscript werd opgesteld door drie leden van dit team.
3. Statistische Analyse
FP metingen werden getest op normale verdeling met behulp van Q-Q plots. Beide LM diktes, gemeten door US en histologie, werden geanalyseerd door de een-weg ANOVA test. P waarde <0.05 werd als statistisch significant beschouwd. Door de ANOVA methode uit te breiden, gebruikten we voor elk paar Student’s T test (<0.05, alle paren Tukey-Kramer test (<0.05) vergelijking met Best Hsus MCB (<0.05) en Dunnett’s (<0.05). Verkennende analyse werd uitgevoerd met partitie met drie splitsingen, omdat er geen voorafgaand model bestond. Pearson correlatie werd gebruikt om na te gaan of er positieve correlatie bestaat tussen de twee metingen, omdat de gegevens normaal verdeeld zijn (Q-Q plots niet gezien). Oppervlakte onder de curve werd uitgevoerd met ROC-curven. Analyses werden uitgevoerd met het Statistisch Pakket JMP 9 (SAS) en SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
4. Resultaten
Honderdzevenendertig opeenvolgende patiënten die hysterectomie ondergingen voor LM’s werden in deze studie opgenomen. Een normale verdeling werd waargenomen in de drie FIGO classificatie groepen. Het totaal aantal geënucleerde LM’s bedroeg 200: 62 myomen in de FIGO-klassen 1&2, 73 in de FIGO-klassen 2&3, en 65 in de FIGO-klassen 5&6.
FP’s in de buurt van de endometriumholte waren aanzienlijk (P=0.0001) dikker dan die van zowel intramurale als subsereuze LM’s gemeten door US ( versus en mm) en histologie ( versus en mm), respectievelijk.
Significant verschil werd waargenomen tussen de drie groepen, voor beide metingen, met gebruikmaking van alle bovengenoemde tests (Figuren 1(a) en 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Bij verkennende analyse werd een duidelijke cut-off meting bij 2 mm (P=0,0001) gevonden tussen dicht bij het endometrium gelegen FP’s en alle andere FP’s voor zowel US- als histologiemetingen. Het gebied onder de curve was 0,949 voor US en 0,953 voor histologie voor fibromen in de endometriumholte (figuur 2).
Correlatie tussen echografie en histologie metingen lag in de buurt van 1, wat aangeeft dat echografie en histologie metingen positief gecorreleerd zijn (0.954 P=0.000) (Pearson correlatie).
5. Discussie
De auteurs hebben vastgesteld dat de FP dikte significant verschilde naargelang LM’s baarmoederpositie. De FP van de submucous LMs blijkt aanzienlijk dikker in vergelijking met die van zowel intramurale en subserous LMs. Deze kenmerken van FP afhankelijk van hun lokalisatie werden waargenomen zowel in pre-operatieve US als in de histologische onderzoeken en US en histologische metingen waren sterk gecorreleerd. Een belangrijk sterk punt van deze studie in vergelijking met de vorige is het grote cohort van betrokken patiënten.
Submucosale myomen hebben een statistisch significant negatief effect op klinische zwangerschapspercentages zoals gerapporteerd door een meta-analyse van 13 studies ; de studie toonde ook een mindere mate van intramurale myomen op klinische zwangerschapspercentages. Wat het aantal bevallingen betreft, vertoonden submucosale en intramurale myomen een negatief effect. Daarentegen vertoonden subserosale myomen geen effect op klinische zwangerschaps- en bevallingscijfers.
Een meta-analyse van Pritts et al. toonde aan dat myomen in het algemeen in verband worden gebracht met een statistisch significante daling van de vruchtbaarheid, wat betreft klinische zwangerschaps- en geboortecijfers en, tegelijkertijd, een stijging van het aantal miskramen. De submucosale myomen hebben de grootste negatieve statistische correlatie op klinische zwangerschapscijfers, terwijl intramurale myomen resulteerden in significant lagere geboortecijfers en hogere miskraamcijfers.
Pritts et al. concludeerden dat zowel patiënten met submucosale als intramurale myomen slechtere reproductieve resultaten hebben in vergelijking met patiënten zonder myomen.
Dus zijn submucosale en intramurale myomen meer betrokken bij steriliteit en onvruchtbaarheid door verandering van de baarmoederholte en contractiliteit, terwijl subserosale myomen geen duidelijk vruchtbaarheidsprobleem lijken te genereren.
Deze chirurgische conclusies waren in strijd met studies die zich richtten op endometriale ontvankelijkheid in uteri met submucosale myomen, waaruit bleek dat chirurgische verwijdering van intramurale myomen geen verbetering van de uitkomsten gaf. Rackow et al. meldden dat endometriale receptiviteitsmarkers significant afnemen bij submucosale myomen, terwijl hetzelfde duidelijk is voor intramurale myomen , vooral voor het HOXA10-gen. Na intramurale myomectomieën werd door Unlu et al. een statistisch significante toename van deze receptiviteitsmarkers waargenomen, maar helaas hebben zij een dergelijk effect niet waargenomen bij de submucosale myomectomieën. Over het geheel genomen bestaan er alleen deze twee studies naar de endometriale receptiviteit en myomectomie. Hoewel het bewijs nog minimaal is, veronderstellen wij dat één factor van de verbeterde implantatiecijfers na verwijdering van intramurale en submucosale myomen de verbetering van het implantatieprofiel is. Hoewel het behoud van de pseudokapsule geen vroege postoperatieve complicaties en goede vruchtbaarheidscijfers oplevert, moeten nieuwe studies worden verricht naar de rol van het behoud van de fibroompseudokapsule en de implantatiemarkers.
Van de andere kant zijn tot nu toe veel andere theorieën ontwikkeld voor de verbetering van de vruchtbaarheid na submucosale myomectomie. Horne et al. gaven een overzicht van de theorie, zoals de mechanische vervorming van de endometriumholte, de verstoring van de junctionele zone binnen de myometriumlaag, de veranderde vasculatuur als gevolg van de abnormale expressie van angiogene factoren, de door ontsteking gemedieerde veranderingen in het endometrium, en, als laatste nieuw, de verandering van de endometriale ontvankelijkheidsfactoren.
In het licht van de bovenstaande chirurgische bewijzen, konden wij de grotere dikte van de FP in de submucous en vervolgens in de intramurale LM’s correleren. Onder de mogelijke theorieën die zijn voorgesteld om te verklaren hoe myomen de vruchtbaarheid kunnen belemmeren, hoewel we geen duidelijke verklaring hebben waarom er een toename is in dikte van LM’s in submucous en intramurale LM’s, moeten we dit bewijs in overweging nemen en verder bestuderen.
Onze theorieën geformuleerd over pseudokapseldikte mogelijke invloed op de vruchtbaarheid voor toekomstig onderzoek overwegen mechanische redenen en verschillen in genetische expressie componenten.
De pseudokapseldikte rond myomen bestaat uit samengedrukt myometrium met zenuwen en bloedvaten die doorlopen in aangrenzend myometrium . Het is mogelijk dat het stroma van de baarmoeder de ontwikkeling van intramurale pseudokapsule niet toelaat zoals bij myomen in de buurt van de endometriumholte. Bovendien is een van de meest frequent waargenomen endometriale histologische veranderingen rond submucous LMs klieratrofie en ulceratie, die ook het proximale en distale deel van het endometrium boven LMs treft. Het is mogelijk dat de dikste FP van de submucous LMs betrokken zijn bij de endometriale modificatie die de vrouwelijke vruchtbaarheid consequent vermindert. De groei van FP van submucous LMs zou het bovenliggende endometrium kunnen verminderen en nadelig beïnvloeden, waardoor het atrofisch wordt. Wat niet duidelijk is, is of de toename van de FP dikte ook de hoeveelheid normale quota van neuro-endocriene vezels moet verhogen. Normaal, zowel protein gen product 9.5 (PGP9.5) en oxytocine toonden geen significante verschillen aan in de dichtheid tussen het FP en het aangrenzende normale myometrium, ongeacht de plaats van het myoom in de baarmoeder. De neuroendocriene PGP9.5 immunoreactieve zenuwvezels kunnen betrokken zijn bij de pathofysiologie van uteriene LM’s en de spiercontractiliteit, uteriene peristaltiek en spiergenezing beïnvloeden.
Van de andere kant vertoont de pseudokapsule vasculatuur een wanordelijke vasculaire architectuur met afwezigheid van vaatparallellisme en variabele intervasculaire afstanden. De verschillende dichtheden van vaten per ruimte duidden op een abnormale vasculaire vertakking van de pseudocapsule en sommige vasculaire wanden zonder onderbreking duidden op vaten-tortuositeit. Er waren vasculaire ruimten die niet communiceerden met andere vaten (“cul-de-sac” vaten). Alle voorgaande gegevens presenteren de geometrische karakteristieken van kwaadaardige neoplasma vaten. Aan de andere kant komen verschillen in het genetisch profiel tot uitdrukking tussen myomen en aangrenzend endometrium. De expressie van angiogenese-promotoren is verminderd in vergelijking met baarmoederslijmvlies, terwijl de precursor van angiogeneseremmers een verminderde expressie heeft in vergelijking met baarmoederslijmvlies. Dit verklaart de verminderde microvasculaire dichtheid in fibromen in vergelijking met endometrium. Het is duidelijk dat een uitgebreide microarray analyse tussen fibromen op verschillende locaties, hun pseudokapsels, en aangrenzend endometrium moet worden uitgevoerd. Pseudocapsules op verschillende locaties moeten worden onderzocht als verschillende weefsels. Volgens de huidige gegevens is de angiogenese van pseudokapsules verhoogd, zelfs meer dan die van het nabijgelegen myometrium. Uit deze gegevens wordt dit gemandateerd van myometrium, maar niet de fibroom, terwijl MED12 sequentie resultaten tussen pseudocapsule en fibroom, wijzen op de niet-tumor oorsprong van de pseudocapsule . Bovendien moeten solitaire en multipele tumoren in verschillende reeksen worden geanalyseerd, omdat multipele myomen afkomstig zijn van MED-12 geassocieerde mechanismen, terwijl dit niet het geval is voor solitaire myomen.
Vanwege het belang van FP in myometrium spier fysiologie, in het geval van submucous LMs, kan de chirurgische behandeling niet adequaat zijn in FP sparend, om de LMs neurovasculaire bundel te sparen. Aangezien de FP tijdens de myomectomie behouden moet blijven, kon het klassieke hysteroscopische snijden in de context van het myometrium niet zorgen voor een “myometriale sparende” benadering en daardoor voor de integriteit van de pseudokapsule. Onlangs werd de “cold loop” hysteroscopische myomectomie gemeld als een veilige en effectieve procedure voor de verwijdering van submucous LMs met intramurale ontwikkeling. Met een dergelijke techniek kunnen de FP (figuur 3) en het omringende gezonde myometrium mechanisch worden geïdentificeerd en gespaard, waarbij de bindbruggen van de FP die de LM aan het myometrium verankeren, worden doorgesneden, zonder gebruik van elektriciteit. In een retrospectieve analyse van een groot cohort patiënten die koude lus myomectomie ondergingen, meldden Mazzon et al. een postchirurgisch synechiënpercentage van 4,29%, waarvan 3,94 lichte synechiën die werden verwijderd met de punt van de hysteroscoop tijdens de follow-up hysteroscopie, 2 maanden na de operatie. De auteurs meldden dat het behoud van FP en van myometriale integriteit geassocieerd was met zeer weinig chirurgische complicaties en met verbeterde genezing, vermindering van het risico van uterusruptuur, en goede vruchtbaarheidscijfers en bevallingsresultaten .
Wat intramurale LM’s betreft, zijn er reeds studies gepubliceerd die het belang van intracapsulaire techniek benadrukken om de integriteit van het myometrium te behouden tijdens enucleatie van LM’s, waarbij de pseudokapsule wordt gespaard (figuur 4) . In het licht van de resultaten van de studie en van eerdere rapporten , bevestigden de auteurs dat de FP altijd moet worden bewaard, zoveel mogelijk, tijdens de myomectomie procedure, om een betere myometriale cicatrizatie en een beter resultaat op de opeenvolgende vruchtbaarheid hebben.
6. Conclusies
Gezien de toenemende belangstelling voor LM’s en hun gevolgen voor de vruchtbaarheid, zou de evaluatie van FP nieuwe perspectieven kunnen openen in het klinisch onderzoek en de behandeling van uterusmyomen, wegens de neuro-endocriene en biologische rol ervan op het myometrium en op de postchirurgische myometriumgenezing. Onze resultaten bevestigen het relevante verschil van FP dikte, in het bijzonder verdikt onder het endometrium voor submucous LMs. Aangezien de submucous LMs wetenschappelijk grotendeels worden beschreven als oorzaak van steriliteit en onvruchtbaarheid, zou FP meer onderzocht moeten worden op mogelijk belang van het behoud ervan om de vruchtbaarheid te verbeteren, ook in correlatie met de postmyomectomie genezing en het vermijden van, d.w.z., intra-uteriene adhesie. Toekomstige studies moeten zich richten op de correlatie tussen het volume van de LM’s en de dikte van de FP, de hoeveelheid neurovezels, en de rol ervan op medische, chirurgische en vruchtbaarheidsresultaten.
Belangenconflicten
De auteurs verklaren dat er geen feitelijke of potentiële belangenconflicten zijn met betrekking tot dit artikel en zij onthullen alle financiële belangen of connecties, direct of indirect, of andere situaties die de vraag van vooringenomenheid in het gerapporteerde werk of de conclusies, implicaties, of meningen zouden kunnen oproepen, met inbegrip van pertinente commerciële of andere financieringsbronnen voor de individuele auteurs of voor de geassocieerde afdelingen of organisaties, persoonlijke relaties, of directe academische concurrentie.