4.1.
PI3K-remmers kunnen worden onderverdeeld in isovorm-specifieke remmers of pan-PI3K-remmers. Pan-PI3K-remmers richten zich op alle klasse IA PI3K’s in tumorcellen, terwijl isovorm-specifieke remmers zijn ontwikkeld om de toxiciteit te verminderen en bijzonder effectief zouden kunnen zijn in kankers met bijvoorbeeld PIK3CA-mutaties.
De eerste generatie PI3K-remmers omvat wortmannine, een schimmelmetaboliet geïsoleerd uit Penicillium wortimanninth dat p110 irreversibel remt door covalent te reageren met de katalytische site , en LY294002, een synthetische, competitieve en reversibele remmer van de ATP-bindingsplaats van PI3K . Beide middelen bereiken in preklinische in vitro- en in vivostudies significante antiproliferatieve en pro-apoptotische effecten. De ongunstige farmacokinetische eigenschappen, de onoplosbaarheid in water, de hoge toxiciteit en het gebrek aan selectiviteit voor oncogene isovormen van klasse I-PI3K beperken echter het gebruik ervan in klinische trials. Hoewel deze beperkende eigenschappen voor hun klinische gebruik, hebben wortmannine en LY294002 gediend als belangrijk onderzoeksinstrument voor het ophelderen van diverse signaaltransductieprocessen waarbij de PI3K-route betrokken is en heeft het een nieuwe generatie van PI3K-remmers voortgebracht (tabel 2).
Huidig worden in water oplosbare wortmannineconjugaten ontwikkeld om dit probleem op te lossen. PX-866 is een halfsynthetisch analoog van wortmannine met krachtige, irreversibele, pan klasse I PI3K-remmende eigenschappen tegen p110-α, p110-δ, en p110-γ enzymen in biochemische tests . In preklinische studies vertoonde de verbinding alleen of in combinatie met chemotherapie (cisplatine), radiotherapie en gerichte kankermedicijnen (gefitinib) in vivo antitumoractiviteit tegen talrijke muizenxenograftmodellen van humane kankers. Bovendien toonde een fase I-studie bij vierentachtig patiënten met vergevorderde vaste tumoren aan dat PX-866 goed wordt verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen van het geneesmiddel in de studie waren gastro-intestinale aandoeningen, met diarree als de meest voorkomende. PX-866 wordt momenteel getest in een gecombineerde fase I/II-studie met cetuximab (NCT01252628) in plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek (SCCHN) en in metastatisch colorectaal carcinoom. Verder lopen er nog twee fase I/II-studies met PX866: met docetaxel (NCT01204099) in niet-kleincellige longkanker en SCCHN en in combinatie met vemurafenib bij patiënten met gevorderd melanoom (NCT01616199).
Buparlisib (NVP-BKM120) is een orale zeer specifieke pan klasse I PI3K-remmer met remmende eigenschappen tegen p110-α, p110-β, p110-δ, en p110-γ enzymen . De verbinding is ook actief tegen activerende p110-α somatische mutaties, maar remt de verwante klasse III en klasse IV PI3K-kinases niet significant. In preklinische kankerstudies heeft buparlisib antiproliferatieve en proapoptotische activiteit aangetoond tegen een panel van 353 cellijnen die verschillende genetische afwijkingen vertonen die de activering van de PI3K-route bevorderen. In vivostudies hebben ook aangetoond dat buparlisib de groei van menselijke xenograftenmodellen krachtig remt en zich synergetisch gedraagt wanneer het wordt gecombineerd met cytotoxische middelen zoals temozolomide, alkylerende agent, en docetaxel, antimitotische drug, of met gerichte middelen zoals HER2 en mitogeen-geactiveerde proteïnekinase kinase (MEK) remmers .
Een fase I dosis-escalatiestudie bij vijfendertig patiënten met solide tumoren in een gevorderd stadium toonde aan dat buparlisib een veilig en goed verdraagbaar geneesmiddel is met gunstige farmacokinetische eigenschappen. De belangrijkste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren huiduitslag, hyperglykemie, diarree, anorexie, stemmingswisselingen, misselijkheid, vermoeidheid, pruritus en mucositis. Belangrijk is dat hyperglykemie vaker voorkwam bij hogere doses en een klasse-effect vertegenwoordigt van de remming van PI3K-signalering, zoals vaak waargenomen bij andere remmers van het PI3K/AKT/mTOR-pad. Later werd een fase I dosisescalatie- en expansiestudie van buparlisib uitgevoerd bij 83 patiënten met vergevorderde vaste tumoren, waaruit bleek dat buparlisib goed werd verdragen tot 100 mg/dag en voorlopige activiteit vertoonde bij patiënten met vergevorderde kankers. Dit leidde vervolgens tot het starten van verschillende klinische studies in meerdere kankertypes, zoals niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, borstkanker, colonkanker, en glioblastoma multiforme (GBM).
BASALT-1, een lopende fase II-studie (NCT01297491), onderzoekt de werkzaamheid van buparlisib met één middel bij patiënten met uitgezaaide niet-kleincellige longkanker met activering van het PI3K-pad. Bovendien wordt buparlisib in fase Ib/II geëvalueerd bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker van verschillend histotype, waarbij buparlisib wordt getest in combinatie met andere gerichte agentia zoals everolimus (NCT01470209), erlotinib (NCT01487265), MEK-remmer (NCT01363232), of in combinatie met standaard chemotherapeutica, zoals docetaxel (NCT01911325), gemcitabine, en cisplatine (NCT01971489) en carboplatine en paclitaxel (NCT01820325).
Op dit moment worden verschillende actieve, niet wervende en wervende klinische onderzoeken uitgevoerd in alle biologische subsets van borstkanker, waaronder combinaties met endocriene therapie, anti-HER2 middelen, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) remmers, en chemotherapie met buparlisib. Twee grote fase III-studies (BELLE-2 en BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) onderzoeken de combinatie van buparlisib plus fulvestrant bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve/HER2-negatieve borstkanker na het falen van respectievelijk een behandeling met aromataseremmers alleen of aromataseremmers plus mTOR-remmers. Een andere lopende klinische studie is BELLE-4, een placebogecontroleerde fase II-studie van buparlisib met paclitaxel bij de eerstelijnsbehandeling van HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker (NCT01572727). Buparlisib is ook geëvalueerd in een fase II-studie van paclitaxel plus trastuzumab bij HER2-overexpressieve borstkanker (NCT01816594).
Pilaralisib (XL147) is een orale pan klasse I PI3K-remmer (α, β, γ, en δ) door omkeerbare, competitieve remming met ATP voor p110-α, -δ, -γ, en -β-enzymen . In vitrotesten toonden aan dat pilaralisib de vorming van PIP3 in het membraan en de fosforylering van AKT en S6K-1 remt in meerdere tumorcellijnen met diverse genetische wijzigingen in de PI3K-route . Bovendien resulteert orale toediening van pilaralisib in xenograften van muizen in een significante remming van de tumorgroei en de combinatie met chemotherapeutische middelen verbeterde het groeiremmende effect dat werd waargenomen met de afzonderlijke middelen. Gebaseerd op deze preklinische rationale, werd pilaralisib geëvalueerd in fase I/II klinische studies.
In een fase I dosis-escalatie studie met 69 patiënten met gevorderde solide tumoren, was pilaralisib verdraagbaar in doses geassocieerd met remming van de PI3K pathway, en de meest frequente geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen waren dermatologische toxiciteiten, diarree, misselijkheid, en verminderde eetlust . Een fase I dosis-escalatie studie van pilaralisib met erlotinib bij patiënten met solide tumoren toonde echter aan dat de combinatie beperkte antitumoractiviteit had met matige remming van de PI3K, MAPK en EGFR routes. Bovendien bleek uit fase I/II-studie van pilaralisib in combinatie met trastuzumab of trastuzumab plus paclitaxel bij trastuzumab-refractaire HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker dat er geen responsen werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met pilaralisib plus trastuzumab, terwijl klinische activiteit werd waargenomen in de paclitaxel-arm. Aanvullende klinische evaluatie van deze PI3K-remmer is aan de gang in fase I/II-studies (NCT01587040).
Pictilisib (GDC-0941) is een andere krachtige, selectieve en oraal biobeschikbare remmer van pan-klasse I PI3K. In biochemische testen toont pictilisib selectiviteit over een groot panel van proteïnekinasen en PI3K-familie kinasen, waaronder mTOR en DNA-afhankelijk proteïnekinase (DNA-PK). Interessant is dat pictilisib apoptose induceert in een subset van menselijke tumor cellijnen en krachtig de tumorgroei remt in xenograft modellen, waaronder die met mutaties in PI3K, PTEN, en K-Ras . Significante in vivo antitumoractiviteit is ook waargenomen bij orale toediening in combinatie met andere antikankergeneesmiddelen, bijvoorbeeld docetaxel en MEK-remmer U0126.
In een eerste-in-humane fase I studie van pictilisib bij zestig patiënten met gevorderde solide tumoren, waren de meest gemelde geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen misselijkheid, vermoeidheid, en huiduitslag. Belangrijk is dat één patiënt met V600E BRAF-mutant melanoom en een andere met platinum-refractaire ovariumkanker met PTEN-verlies en PIK3CA-amplificatie een gedeeltelijke respons vertoonden. Pictilisib wordt momenteel geëvalueerd in verschillende klinische fase I/II-onderzoeken, voornamelijk bij niet-kleincellige longkanker en borstkanker (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843, en NCT00974584).
Eén strategie om klinisch een significante remming van de pathway te bereiken met een verdraagbaar bijwerkingenprofiel is het gebruik van isovormspecifieke PI3K-remmers. Zoals hierboven vermeld, speelt elke isovorm een verschillende rol in normale fysiologische processen en in ziekten (tabel 1). De katalytische subeenheid van PI3K, p110α, is hoofdzakelijk verantwoordelijk voor het mediëren van groeifactorsignalering door receptor tyrosinekinasen en is een frequente genetische driver (PIK3CA-mutaties) in verscheidene kankers. Echter, p110α is onnodig voor PI3K pathway activering in tumoren die PTEN missen. Deze cellen zijn dus grotendeels afhankelijk van p110β om de pathway te activeren. Uit preklinische proeven is gebleken dat p110β-selectieve remmers een aanzienlijk grotere activiteit hebben in cellijnen met PTEN-nul dan in die met PTEN intact, hoewel sommige PTEN-intacte cellijnen gevoelig waren en een aantal cellijnen zonder PTEN resistent waren . GSK-2636771 is een PI3K p110β-selectieve remmer die momenteel in fase I wordt onderzocht bij personen met gevorderde vaste tumoren met PTEN-deficiëntie (NCT01458067). Bovendien komt PI3Kδ overwegend tot expressie in leukocyten en controleert het de immuunresponsen . Idelalisib (CAL-101), een zeer specifieke PI3Kδ remmer, was de eerste isovorm-specifieke PI3K remmer die voor de behandeling van kanker werd goedgekeurd .
Alpelisib (NVP-BYL719) is een orale remmer die zich selectief richt tegen PI3K p110α equipotent tegen het wilde type en de meest voorkomende somatische mutaties van p110α . NVP-BYL719 is de eerste PI3Kα-selectieve remmer die na positief preklinisch onderzoek in klinische trials is gebracht. In vivostudies is dosisafhankelijke antitumoractiviteit van NVP-BYL719 aangetoond in PIK3CA-mutante of met PIK3CA-amplificatie gemuteerde tumorxenotransplantatiemodellen, zoals ovarium-, borst-, hoofd- en nekkanker. Voorlopige resultaten van fase I-studies, uitgevoerd bij patiënten met vergevorderde solide tumoren met PIK3CA-genmutaties, toonden aan dat NVP-BYL719 een gunstig veiligheidsprofiel heeft met beheersbare toxiciteiten, zoals hyperglykemie, misselijkheid, diarree, verminderde eetlust, braken en vermoeidheid. Tot op heden zijn meer dan vijftien klinische studies aan de gang om de combinatie van NVP-BYL719 met verschillende middelen te evalueren, zoals conventionele cytotoxische geneesmiddelen (paclitaxel, cisplatine en irinotecan) en doelgeneesmiddelen (cetuximab, olaparib, en trastuzumab) in een subset van kankers (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349, en NCT02167854)
Taselisib (GDC-0032) is een PI3K-remmer met hogere affiniteit voor gemuteerde PI3Kα met verminderde remmende activiteit tegen PI3Kβ . Preklinische studies tonen aan dat taselisib een verhoogde activiteit heeft tegen gemuteerde PI3Kα isovorm kanker cellijnen. In een lopende fase I studie werd taselisib goed verdragen met hyperglykemie en vermoeidheid als de dosis-limiterende toxiciteiten. Dit selectiviteitsprofiel en de uitstekende farmacokinetische eigenschappen maakten minder klinische studies met GDC-0032 mogelijk. Momenteel lopen er verschillende klinische studies om de combinatie van taselisib met endocriene therapie, trastuzumab en conventionele chemotherapie bij borstkanker te evalueren (NCT02285179, NCT02390427, en NCT01862081). Bovendien loopt er momenteel een fase I-studie naar taselisib met CDK4/6-remmer, palbociclib, bij gevorderde vaste tumoren en borstkanker (NCT02389842).
Idelalisib werd in 2014 goedgekeurd in de Verenigde Staten en de Europese Unie voor de behandeling van drie indolente B-cel neoplasmen: recidief chronische lymfocytaire leukemie, in combinatie met rituximab, recidief folliculair B-cel non-Hodgkin lymfoom, en recidief klein lymfocytair lymfoom (als monotherapie) . In lymfoïde cellijnen en primaire patiëntenmonsters ondermijnt idelalisib de PI3K/AKT/mTOR-signalering en bevordert het apoptose. In de eerste fase I-studie met gezonde vrijwilligers werden de biologische beschikbaarheid en de veiligheid van idelalisib vastgesteld. Een andere fase I-studie bij patiënten met recidief/refractair mantelcellymfoom meldde de meest voorkomende bijwerkingen, waaronder diarree, misselijkheid, pyrexie, vermoeidheid, huiduitslag, infectie van de bovenste luchtwegen, longontsteking en alaninetransaminase-, of aspartaattransaminasestijgingen . Tot op heden lopen er ongeveer vijfentwintig klinische proeven met idelalisib. Een fase I/II-studie evalueerde idelalisib in combinatie met lenalidomide en rituximab bij patiënten met recidiverend of refractair mantelcellymfoom (NCT01838434). Bovendien wordt idelalisib geëvalueerd in combinatie met rituximab bij volwassenen met eerder behandeld indolent non-Hodgkin lymfoom (NCT01732913).