RATIONALE VOOR HET GEBRUIK VAN NON-IMMUNOGENISCHE INSULINS DURING PREGNANCY-
Maternale glucose passeert vrijelijk de placenta. Maternale insuline passeert de placenta niet, tenzij het gebonden is aan IgG-antilichamen, die het door de placenta transporteren, of insuline door hoge perfusie door de placenta wordt geforceerd (6,7). Diabetische foetopathie wordt verondersteld het resultaat te zijn van foetale hyperinsulinemie (1-9). Onze behandeling moet er dus op gericht zijn de bloedglucoseconcentraties van de moeder te normaliseren zonder gebruik te maken van exogene insulines die de placenta passeren.
Placentale overdracht van met immunoglobuline gecomplexeerde insuline is ook in verband gebracht met foetale macrosomie bij moeders met een bijna normale glycemische controle tijdens de zwangerschap. Menon et al. (8) meldden dat de overdracht van antilichaam-gebonden insuline naar de foetus evenredig was met de concentratie van antilichaam-gebonden insuline die bij de moeder werd gemeten. De hoeveelheid antilichaam-gebonden insuline die aan de foetus werd overgedragen, correleerde ook rechtstreeks met macrosomie bij de zuigeling en was onafhankelijk van de bloedglucosespiegels van de moeder. Jovanovic et al. (9) ontdekten daarentegen dat alleen een verbeterde glucosecontrole, zoals blijkt uit lagere postprandiale glucose-excursies, maar niet lagere insuline-antilichaamspiegels, gecorreleerd waren met een lager foetaal gewicht. Zij toonden aan dat antilichamen tegen exogene insuline geen invloed hebben op het geboortegewicht van zuigelingen.
Insuline lispro is sinds 10 jaar in de handel verkrijgbaar. Insuline lispro, een analoog van humane insuline, heeft een insuline-piekwerking die binnen 1 uur na de injectie wordt bereikt, waardoor de postprandiale glucosespiegels aanzienlijk worden verbeterd (10). Omdat normoglykemie van het grootste belang is bij de behandeling van zwangere diabetische vrouwen, lijkt het gebruik van insuline-analogen gunstig voor de zorg voor deze vrouwen, indien het veiligheidsprofiel kan worden gedocumenteerd.
Humane en hooggezuiverde insulines zijn aanzienlijk minder immunogeen dan gemengde rund-varkensinsulines (11,12). Behandeling met humane insuline leidt tot betere resultaten bij zwangerschap en zuigelingen in vergelijking met het gebruik van hooggezuiverde dierlijke insulines (9). In 1999 werd voor het eerst melding gemaakt van de veiligheid en werkzaamheid van het insuline-analoog lispro (waarvan de aminozuursequentie in de β-keten op positie B28 en B29 is omgedraaid), waarvan werd aangetoond dat het doeltreffender was dan gewone humane insuline om de bloedglucosespiegels bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes te normaliseren (13). Deze insuline verlaagde snel de postprandiale glucosespiegels, waardoor de A1C-niveaus daalden, met minder hypoglykemische episoden, en zonder de anti-insuline-antilichaamspiegels te verhogen.
In een gerandomiseerde open-label parallelle-groep klinische studie, onderzochten Jovanovic et al. (13) de metabole en immunologische effecten van insuline lispro en gewone humane insuline in combinatie met basale insuline bij zwangerschapsdiabetes mellitus (GDM) onderzocht en ontdekten dat tijdens een maaltijdtest de oppervlakken onder de curve voor glucose, insuline en C-peptide significant lager waren in de lispro-groep. De gemiddelde nuchtere postprandiale glucose- en A1C-niveaus waren voor de twee groepen vergelijkbaar. De lisprogroep had minder hypoglykemische episoden. De twee groepen hadden vergelijkbare neonatale resultaten. Insuline lispro was niet aantoonbaar in navelstrengbloed wanneer patiënten intrapartum continue intraveneuze lispro- en dextrose-infusies kregen om de placentatransfer te beoordelen. In een in vitro perfusie studie met menselijke placenta’s bleek echter dat insuline lispro de placenta passeerde bij hogere dan de normale therapeutische concentraties, waarbij de foetale perfusaat concentratie van lispro tot 59% van de maternale concentratie bereikte (7). Het mechanisme van de wijze waarop de placenta therapeutische concentraties van lispro verwerkt, verdient nader onderzoek.
De veiligheid en werkzaamheid van insuline lispro zijn door anderen bevestigd (14-18). In een grote klinische studie onder 213 patiënten met GDM (14) die insulinetherapie kregen (gewone insuline, n = 138; lispro, n = 75), waren er geen significante verschillen in maternale of foetale uitkomsten en geen toename van ongewenste voorvallen bij gebruik van lispro, maar de A1C-waarden vóór de bevalling waren lager en de patiënttevredenheid was hoger voor insuline lispro (P < 0.05).
Deze studies ondersteunen de aanbevelingen dat die vrouwen met GDM die niet optimaal worden beheerd met dieet en lichaamsbeweging insulinetherapie nodig hebben. Insuline lispro veroorzaakt minder hypoglykemische voorvallen dan gewone humane insuline, en het verzwakt de postprandiale respons meer dan gewone humane insuline. Bovendien zijn de antilichaamspiegels van lispro-insuline niet hoger dan die van gewone humane insuline. Insuline lispro, met uitzondering van hooggedoseerde insuline lispro gebruikt tijdens placenta-insulinestudies (7), kruist de placenta niet naar de foetus en kan daarom worden beschouwd als een behandelingsoptie bij patiënten met GDM.
Gebruik van insuline lispro bij pregestationele diabetes is nu beter gedocumenteerd dat het veilig is bij vrouwen met type 1-diabetes. Diamond en Kormas (18) stelden voor het eerst de veiligheid van het gebruik van insuline lispro tijdens de zwangerschap ter discussie in een brief aan The New England Journal of Medicine in 1997. Zij rapporteerden over twee patiënten die insuline lispro gebruikten tijdens zwangerschappen en bevallingen. Een van deze zwangerschappen werd beëindigd bij een zwangerschapsduur van 20 weken, en de tweede zwangerschap resulteerde in een ogenschijnlijk gezond kind na een electieve keizersnede, maar dat vervolgens 3 weken later onverwacht overleed. Bij beide baby’s werden aangeboren afwijkingen ontdekt, waardoor de auteurs zich afvroegen of insuline lispro teritogene effecten op de foetus zou kunnen hebben, in welk geval het niet tijdens de zwangerschap zou mogen worden gebruikt. Het rapport wekt bezorgdheid over het gebruik van insuline lispro tijdens de zwangerschap, maar levert geen afdoend bewijs dat insuline lispro verantwoordelijk is voor de misvormingen bij de hierboven genoemde zuigelingen. In feite is er voldoende reden om te betwijfelen of insuline lispro de schuldige is in de hierboven beschreven gevallen, aangezien deze geïsoleerde gevalsverslagen geen deel uitmaakten van een studie en er geen controlegroep was. Daarom moeten de bevindingen een stimulans zijn voor klinische proeven om de veiligheid van insuline-Ispro tijdens de zwangerschap te testen, niet als bewijs dat het onveilig is. Tijdens de eerste klinische proeven met insuline lispro waren zwangere vrouwen uitgesloten. Sommige deelnemers werden echter onverwacht zwanger tijdens de proeven en er werden 19 baby’s geboren door deze moeders die insuline lispro gebruikten. Van deze geboorten had één kind een rechts dysplastische nier, maar de andere 18 waren gezond (19).
Naar aanleiding hiervan meldden Wyatt et al. (20) dat insuline lispro veilig is voor de behandeling van type 1 diabetische vrouwen. In deze retrospectieve analyse van de 500 zwangerschappen waarbij de vrouwen voor en tijdens de organogenese werden behandeld met insuline lispro, waren er 27 misvormde baby’s (5,4%). Alle 27 aangeboren afwijkingen kwamen voor bij die zuigelingen die waren geboren bij moeders die een A1C-waarde >2 SD’s boven het gemiddelde van een normale populatie hadden.
Insuline-aspart, een insuline-analoog waarvan is aangetoond dat het een piekbloedspiegel van 40 min produceert en de postprandiale glucosespiegels aanzienlijk beter verlaagt dan menselijke insuline, heeft slechts 69% van de IGF-I-activiteit van menselijke insuline. Insuline-aspart is in 1999 door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor klinisch gebruik. Farmacokinetische en farmacodynamische studies van insuline-aspart bij niet-zwangere gezonde vrijwilligers en patiënten met type 1- en type 2-diabetes hebben aangetoond dat insuline-aspart een snellere aanvang van de werking en een lagere postprandiale glucosewaarde heeft dan gewone humane insuline (21-23). Onderzoek naar voortplanting en teratologie, uitgevoerd met insuline-aspart bij ratten en konijnen, wees uit dat, net als gewone humane insuline, insuline-aspart bij doses van 3 tot 200 maal de typische humane onderhuidse doses foetale afwijkingen veroorzaakte. De effecten zijn waarschijnlijk secundair aan hypoglykemie van de moeder bij hoge doses (24).
Er zijn momenteel zeer beperkte resultaten met betrekking tot het gebruik van insuline-aspart tijdens de zwangerschap. Pettitt et al. (25) voerden de eerste klinische studie uit waarin de werkzaamheid op korte termijn van insuline-aspart, gewone insuline of geen insuline bij patiënten met GDM werd vergeleken. Vijftien vrouwen met GDM kregen een standaard maaltijdtest na toediening van gewone insuline of insuline aspart op 3 opeenvolgende dagen (1 dag was onbehandelde uitgangswaarde). De postprandiale glykemische controle (gemeten aan de hand van het glucosegebied onder de curve boven de uitgangswaarde) was significant verbeterd met insuline-aspart vergeleken met geen toegediende exogene insuline, terwijl gewone insuline geen significant verschil vertoonde met geen toegediende exogene insuline. Dezelfde onderzoekers observeerden vervolgens een steekproef van 27 vrouwen die waren gerandomiseerd om ofwel insuline-aspart ofwel gewone insuline te krijgen voor de prandiale behandeling van hun koolhydraatintolerantie. Beide behandelingsgroepen behielden tijdens de studie een goede algemene glykemische controle. Insuline-aspart was effectief in het verlagen van de postprandiale glucoseconcentratie vanaf de uitgangswaarde. Behandeling met insuline-aspart gaf significant lagere C-peptidewaarden te zien dan reguliere insuline, zoals blijkt uit de significant grotere afname van de verandering-van-baseline C-peptidewaarden. In deze studie werden geen ernstige hypoglykemische voorvallen gerapporteerd. De antilichaambinding specifiek voor insuline-aspart en gewone insuline bleef relatief laag (<1,5% binding van de specifieke antilichamen) voor beide behandelingsgroepen gedurende de gehele studie. In serummonsters van navelstrengbloed, die onmiddellijk na de bevalling werden afgenomen, werden verhoogde insulinespiegels (hetzij aspart hetzij gewone humane insuline) alleen aangetoond als tijdens de bevalling relatief hoge infusiesnelheden van insuline en glucose werden toegediend (26). Het geboortegewicht van de pasgeborenen was in beide groepen vergelijkbaar, en er werd geen enkel geval van macrosomie gemeld. Deze studie toont aan dat de algemene veiligheid en effectiviteit van insuline-aspart vergelijkbaar was met gewone humane insuline bij zwangere vrouwen met GDM. Insuline aspart was effectiever dan gewone humane insuline in het bieden van postprandiale glykemische controle bij vrouwen met GDM.
Hod (27) presenteerde onlangs de studieopzet voor een grote multinationale multicenter gerandomiseerde klinische studie waarbij de veiligheid en effectiviteit van insuline aspart voor de behandeling van type 1 diabetes werd geobserveerd. In dit onderzoek in 17 landen in 90 centra werden 330 vrouwen met type 1-diabetes gerandomiseerd om hetzij menselijke gewone insuline hetzij insuline-aspart te krijgen. Tot dusver zijn er geen met insuline geassocieerde complicaties bij moeder of foetus opgetreden en er zijn geen aanwijzingen dat insuline-aspart teratogeen is.