Hypoaldosteronisme en hypoadrenalisme veroorzaken een metabole acidose doordat zij een nierverlies van natrium veroorzaken door interferentie met het ENaC-kanaal, alsook door aantasting van de renale ammoniagenese en vermindering van de chloride-secretie.
Type 4 renale tubulaire acidose is een verschijnsel dat het gevolg kan zijn van een onderbreking van de werking van aldosteron in om het even welk stadium, alsook van mutaties in de regulerende proteïnen die de functie van natrium-kalium- en chloride-resorptie regelen (en die zich manifesteren als een reeks zeldzame Mendeliaanse aandoeningen).
De invloed van aldosteron op de nierbehandeling van natrium-chloride en kalium
De distale convoluole tubulus bevat de thiazide-gevoelige natrium-chloride cotransporter, die eigenlijk een aldosteron-geactiveerd eiwit is. Deze speelt een belangrijke rol bij het transport van zowel natrium als chloride uit het lumen; de werking ervan is neutraal in termen van sterk ionverschil (omdat zowel een anion als een kation naar de lichaamsvloeistoffen wordt teruggevoerd).
Een andere bekende belangrijke speler in de natriumverwerking is het aldosteron-responsieve epitheliale natriumkanaal (ENaC). In de aanwezigheid van aldosteron opent dit kanaal zich om natrium te reabsorberen in de hoofdcellen van het corticale collectiekanaal, waardoor een sterk kation in de lichaamsvloeistoffen wordt teruggebracht.
De extractie van natrium uit het lumen maakt de uitscheiding van kalium in het lumen door het ROMK-kanaal mogelijk, in een tit-for-tat uitwisseling van kationen. Ook dit gebeurt allemaal in de hoofdcel, en zowel de ENaC als de ROMK activiteit wordt gereguleerd door aldosteron receptoren.
Mechanisme van type 4 renale tubulaire acidose
Er zijn verschillende mechanismen van hyperkaliëmie en metabole acidose in deze heterogene groep van aandoeningen. De belangrijkste rollen in de pathogenese worden gespeeld door een afname van de renale ammoniakuitscheiding en door de toename van de paracellulaire chlorideherabsorptie die hiervan het gevolg is.
De rol van hyperkaliëmie in de belemmering van de renale ammoniakklaring
In de klassieke literatuur wordt veel aandacht besteed aan de mate waarin de renale ammoniagenese wordt belemmerd door hyperkaliëmie, en hoe hierdoor de H+ uitscheiding afneemt. Natuurlijk is de relevantie van H+ en NH3 excretie minimaal – zoet water is immers een bijna oneindige bron van H+ ionen. Het hele punt van NH4+ uitscheiding is om een zwak kation te hebben om samen met chloride uit te scheiden, zodat men geen natrium en kalium verspilt.
Nu, de aantasting van de renale ammoniagenese kan worden bekeken in termen van de invloed ervan op de chloride-uitscheiding. Het gevolg van een lage ammoniakconcentratie in de urine is chloride-retentie, en een afnemend sterk ionenverschil. Deze daling van de ammoniakproductie wordt toegeschreven aan hyperkaliëmie. Dit kan worden aangetoond, althans bij ratten. Het belangrijkste defect lijkt te wijten te zijn aan het verminderde medullaire vermogen om ammonium in de interstitiële vloeistoffen te concentreren. Het ammonium dat in de proximale tubulus wordt uitgescheiden, wordt in de dikke opgaande ledematen geherabsorbeerd als onderdeel van een tegenstroomvermenigvuldigingsmechanisme dat ammoniak in de niermerulla concentreert. De sterk geconcentreerde ammoniak wordt vervolgens uitgescheiden in de medullaire verzamelbuizen. Aangetoond is dat hyperkaliëmie het mechanisme van ammoniakconcentratie verstoort door de reabsorptie van ammonium in het dikke ascenderende lid te hinderen. De taak van de reabsorptie van ammonium behoort toe aan de beroemde frusemide-gerelateerde Na+/K+/2Cl- cotransporter, voor de diensten waarvan kalium en ammoniak elkaar beconcurreren.
Dus; de vermindering van de ammoniak reabsorptie leidt tot verminderde ammoniak concentratie en dus tot verminderde ammoniak niveaus in het lumen van de distale convoluale tubulus. Dit is de laatste reeks van spleetjuncties die doorlaatbaar zijn voor chloride (het is bekend dat de spleetjuncties van de corticale verzamelbuis vrij goed gesloten zijn voor alles, chloride inbegrepen). Verminderde ammoniakspiegels komen hier overeen met verminderde chloride-spiegels. Er is geen chloride-uitscheiding zonder ammonium-uitscheiding.
Verder stroomafwaarts, in de corticale verzamelbuis, is paracellulair transport van chloride nu onmogelijk. Onder normale omstandigheden zou de werking van het ENaC kanaal hier resulteren in reabsorptie van natrium. Evenzo zou het ROMK kalium kanaal kalium uitscheiden in het lumen.
Nu, laten we eens kijken wat er kan gebeuren als aldosteron receptoren niet worden geactiveerd. Natrium extractie uit het tubulaire lumen zou sterk worden verminderd; dus kalium secretie zou sterk worden verminderd omdat het drijvende elektrische potentiaal verschil weg is. Kalium blijft binnen, en natrium blijft buiten, wat in wezen een beschrijving in één zin is van de afwijkingen in elektrolyten bij hypoaldosteronisme.
Ten slotte wordt alle chloride die aanwezig is in het lumen van de corticale verzamelleiding blootgesteld aan de activiteit van de chloride-bicarbonaat kAE1 wisselaar, die de chloride-retentie nog verder kan verhogen (op een vergelijkbare manier als zijn rol in de pathogenese van type 1 (distale) renale tubulaire acidose).
Op deze manier kan men samenvatten dat type 4 tubulaire acidose een aandoening is waarbij meerdere mechanismen samenspannen om de niercapaciteit voor chloride-uitscheiding te verminderen, door te interfereren met de uitscheiding van ammonium.
Oorzaken van type 4 renale tubulaire acidose
Ze zijn legio. Zie alleen al dit verwarrende diagram:
Falen van renine secretie door geremde synthese
- Diabetes en diabetische nefropathie – door vermindering van de omzetting van prorenine in renine
- NSAID’s door vermindering van de renine secretie (door een soort prostaglandine-inhibitie-gerelateerd effect)
Falen van renine secretie door vernietiging van juxtaglomerulaire cellen
- Glomerulonephritis
- NSAID-gerelateerde interstitiële nefritis
- Diabetische nefropathie
Een kan een defect van renine secretie hebben, wat leidt tot een verminderde aldosteron secretie.. Aangezien de juxtaglomerulaire cellen dit afscheiden, kan men aannemen dat een soort catastrofale schade aan de glomerulus zou leiden tot een verminderde afscheiding van renine. Dit kan acuut gebeuren, zoals bij acute glomerulonefritis of NSAID-geïnduceerde interstitiële nefritis, of chronisch, zoals bij diabetische nefropathie.
ACE-remmers en angiotensine-2-receptorblokkers
Deze eerstelijnsmedicijnen tegen hartfalen zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor een enorm deel van niet-herkende type 4 RTA.
Als deze de werking van angiotensine-2 blokkeren, wordt ook de afgifte van aldosteron geremd. Hoewel dit schijnt voor te komen bij 10% van de poliklinische patiënten, schijnt het dat men een aantal risicofactoren moet hebben, wil het een probleem worden. Vreemd genoeg kan heparine de angiotensine-2 receptoren blokkeren – specifiek in de aldosteron-afscheidende zona glomerulosa. Het lijkt erop dat bij langdurig gebruik van heparine de zona glomerulosa zelfs kan atrofiëren.
Verlaagde aldosteron-secretie
- Primair hypoaldosteronisme of primaire bijnierinsufficiëntie
- Secondair hypoaldosteronisme (door onderdrukking door exogene steroïden)
- NSAID’s
- Kritieke ziekte (omdat de crisis-gerelateerde oversecretie van ACTH ertoe leidt dat de bijnieren hun synthetische functie verleggen naar de productie van cortisol, waarbij aldosteron wordt vergeten)
Aldosteron receptor defect
- Calcineurine remmers, bijv. tacrolimus en cyclosporine
- Spironolacton en eplrenon
ENaC sodim kanaal blokkade
- Amiloride, triamterene
- Trimethoprim
Behandeling van type 4 renale tubulaire acidose
Dit is, ondanks de vele oorzaken, redelijk eenvoudig.
Als de patiënt bedwelmd is geweest met een middel dat men kan staken, besteedt men weinig intellectuele energie aan het staken van dat middel. Indien men echter niet met het geneesmiddel kan stoppen, of indien er een niet-druggerelateerde etiologie is, kan men de aldosteronvoorraad van de patiënt aanvullen met een synthetisch mineralocorticoïd zoals fludrocortison.