Abstract
Uroenzuur is betrokken bij de pathofysiologie van nierziekten; maar de klaring van nieren maakt een oorzakelijk verband moeilijk aan te tonen. Wij onderzoeken de huidige literatuur om een mogelijke rol van urinezuur in de ontwikkeling van nierziekten te onderbouwen en om de mogelijkheid te bepalen om urinezuur te gebruiken als marker voor toekomstige nierinsufficiëntie. Na onderzoek concluderen wij dat urinezuur definitief verband houdt met de ontwikkeling van chronische nierziekte en eveneens een slechte prognostische factor kan zijn voor de ontwikkeling van acuut nierfalen. Verder onderzoek bij mensen is echter nodig voordat voorspellende modellen die gebruik maken van urinezuur kunnen worden ontwikkeld en gebruikt in de klinische setting.
1. Inleiding
Uroenzuur is het laatste oxidatieproduct van het purinemetabolisme en wordt renaal uitgescheiden. Daarom worden verhoogde serum urinezuurspiegels waargenomen bij patiënten met een verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). De laatste jaren wordt echter voorgesteld dat urinezuur zelf een oorzakelijke rol speelt in de pathofysiologie van chronische nierziekten en mogelijk in acute nierschade. Een overzicht van de literatuur toont aan dat urinezuur-gerelateerde cellulaire veranderingen bijdragen tot nierziekte. Tot op heden is het onduidelijk of deze veranderingen omkeerbaar zijn bij behandeling van hyperurikemie. Het blijft ook onduidelijk of urinezuurspiegels een marker kunnen zijn voor dreigende nierinsufficiëntie.
2. Pathofysiologie van urinezuur in de ontwikkeling en progressie van nierziekten
Studies uitgevoerd op ratten hebben aangetoond dat, in de aanwezigheid van hyperurikemie, er fundamentele veranderingen zijn in de renale vasculatuur. Ryu et al. ontdekten dat urinezuur de expressie van E-cadherine in epitheelcellen vermindert, wat leidt tot een verlies van cel-tot-cel contact in de niertubulaire cellen van ratten. Zonder cel-tot-cel contact zijn epitheelcellen niet in staat hun inspanningen te coördineren om stoffen af te scheiden die nodig zijn om de doorbloeding van de nieren te verhogen, zoals stikstofmonoxide. Bovendien heeft een recente studie, waarbij gebruik werd gemaakt van geïmmortaliseerde proximale tubulaire epitheelcellen van normale volwassen mannelijke nieren, aangetoond dat een verhoging van het urinezuurgehalte NAPDH-afhankelijke oxidatieve veranderingen veroorzaakt die apoptose bevorderen. Deze bevinding werpt een licht op het verband tussen hyperurikemie en tubulointerstitiële nierschade. Verder stelden Sánchez-Lozada et al. vast dat bij ratten met een verhoogd serum urinezuurgehalte nierbiopten werden genomen die een afferente arteriolaire verdikking vertoonden. Verdikking van deze arteriolen vermindert de doorbloeding van de nieren. Deze endotheeldisfunctie kan indirect worden beoordeeld aan de hand van ultrasonografische flow-gemedieerde dilatatie .
Kanbay et al. ontdekten dat, bij meer dan 250 patiënten met CKD stadia 3-5, degenen met hogere serumurinezuurspiegels hogere systolische bloeddrukken, C-reactief proteïne niveaus, lagere eGFR, en lagere flow-gemedieerde dilatatie hadden. Meervoudige logistische regressieanalyses bevestigden een onafhankelijke omgekeerde relatie tussen serumurinezuurspiegels en flow-mediated dilatatie, wat bevestigt dat de endotheelfunctie direct werd beïnvloed door serumurinezuurspiegels bij patiënten met nondiabetische nefropathie () . In een latere studie van Turak et al. werden 112 patiënten met essentiële hypertensie onderzocht. Patiënten zonder nierdisfunctie op de basislijn hadden statistisch hogere serumurinezuurspiegels op de basislijn in vergelijking met die in de controlegroep, wat wijst op een oorzakelijk verband tussen de serumurinezuurspiegel en de ontwikkeling van essentiële hypertensie, ongeacht de nierfunctie op de basislijn en bijgevolg niet gerelateerd aan de klaring van de nieren. Samen tonen deze vier studies aan dat, zowel in dierlijke als in menselijke modellen, de urinezuurspiegel omgekeerd evenredig is met de endotheelfunctie, wat resulteert in afferente arteriolaire verdikking en een afname van de vaatverwijding, waarvan bekend is dat ze deel uitmaken van de pathofysiologie van de verslechterende nierfunctie.
Bovendien is hyperurikemie, samen met een afname van het aantal nefronen, betrokken bij de verminderde autoregulatie die bij hypertensie wordt waargenomen. Studies hebben aangetoond dat chronische hyperurikemie leidt tot zoutgevoeligheid, wat een reactie kan zijn op de verminderde renale doorbloeding die bij hypertensie wordt gezien. Het precieze verband tussen hyperurikemie en hypertensie is dus moeilijk vast te stellen; het is onduidelijk of hyperurikemie tot hypertensie leidt, via een verhoogde natriumgevoeligheid, dan wel of het ene het andere slechts versterkt. De endotheelfunctie bleek te verbeteren bij het gebruik van xanthine oxidase remmers om het serum urinezuurgehalte te verlagen, maar dit was niet het geval bij het gebruik van andere middelen zoals probenecid, dat in plaats daarvan de urinezuurexcretie verhoogt. Allopurinol bleek te resulteren in lagere serumurinezuurspiegels, alsmede in een verbetering van de nierfunctie. Daarom lijkt het aannemelijk dat xanthine en xanthine-oxidanten kunnen bijdragen aan vasculaire dysfunctie naast, of in plaats van, urinezuur in staten van hyperurikemie en hypertensie.
Een ander voorgesteld mechanisme voor urinezuur om nierschade uit te lokken is via fructose. Fructokinase komt voornamelijk tot expressie in de proximale niertubule en in de lever. Urinezuur verhoogt het vermogen van fructose om de vetreserves te vergroten, wat verondersteld wordt het onderliggende mechanisme te zijn van het verband tussen verhoogde urinezuurspiegels, het metabool syndroom en vette leverziekte. Cirillo et al. ontdekten dat fructose, wanneer gemetaboliseerd door fructokinase, zowel oxidanten als urinezuur genereert, wat proximale tubulaire schade induceert. In het bijzonder simuleert fructose het chemokine monocyte chemotactic protein-1 in proximale tubulaire cellen, waardoor de aanwezigheid van macrofagen en monocyten toeneemt, hetgeen tot schade leidt. Een studie uitgevoerd met fructokinase knock-out muizen toonde bescherming aan tegen het ontwikkelen van diabetische nefropathie, wat suggereert dat dit proces gemedieerd kan worden door de endogene productie van fructose. De knock-out muizen hadden minder corticale urinezuurophoping dan de wild-type muizen. Muizen met een lager corticaal urinezuur waren dus beschermd tegen het ontwikkelen van nefropathie.
Van urinezuur is bekend dat het endotheeldisfunctie, proliferatie van vasculaire gladde spiercellen, verhoogde IL-6 synthese, en aantasting van de stikstofoxide productie veroorzaakt, die allemaal kunnen bijdragen aan de progressie van chronische nierziekte. Johnson et al. stelden vast dat de urinezuurspiegels verhoogd waren bij populaties met een verhoogde bloeddruk die een verhoogd risico op progressie van nierziekten hadden, waaronder Afro-Amerikanen, patiënten met jicht, patiënten met chronische loodinname, mensen met het metabool syndroom en mensen met chronisch diureticagebruik. Aldus is aangetoond in zowel dierlijke als menselijke modellen dat urinezuur de endotheelfunctie nadelig beïnvloedt, het risico op hypertensie verhoogt, en mogelijk het risico op nefropathie verhoogt.
3. Hyperurikemie en risico op ontwikkeling van nierziekte
Zoals hierboven aangetoond, is aangetoond dat hyperurikemie veranderingen in de nierfysiologie veroorzaakt. We moeten dan onderzoeken of deze veranderingen zich vertalen in een verhoogd risico op nierziekten. Chonchol et al. maakten gebruik van een prospectieve cohortstudie, de Cardiovascular Health Study, die meer dan 4600 personen omvatte bij wie een serum urinezuurspiegel en GFR werden geanalyseerd. Bij het hoofdcohort werden de urinezuurspiegel en de GFR gemeten op de aanvangsdatum en op de jaren 2, 5 en 9, terwijl bij het Afro-Amerikaanse cohort deze waarden alleen werden gemeten op de studiejaren 5 en 9. Afname van de nierfunctie werd gedefinieerd als een jaarlijkse afname van de GFR van ten minste 3 mL/min/1,73 m2 en chronische nierziekte werd gedefinieerd als een geschatte GFR (eGFR) van minder dan 60 mL/min/1,73 m2 op jaar 5 voor het hoofdcohort en jaar 9 voor het Afro-Amerikaanse cohort. De gemiddelde leeftijd van het cohort was 73 jaar terwijl de gemiddelde eGFR 78 mL/min/1,73 m2 was en de urinezuurspiegel 5,7 mg/dL (serum urinezuur referentiebereik: 3,4-7,2 mg/dL). Deelnemers werden vervolgens verdeeld in 5 groepen volgens urinezuurspiegel: ≤4,40 mg/dL, 4,41-5,20, 5,21-5,90, 5,91-6,90, en ≥6,91. De kans op het ontwikkelen van een eGFR van minder dan 60 mL/min/1,73 m2 gedurende de studieperiode was lineair geassocieerd met toenemende urinezuurspiegels met odds ratio’s van respectievelijk 1,0, 1,71 (95% CI, 1,37 tot 2,64), 2,06 (95% CI, 1,60 tot 2,64), 2,99 (95% CI, 2,34 tot 3,83), en 6,72 (95% CI, 5,13 tot 8,78), op een cross-sectionele basis. Het urinezuurniveau op baseline was echter niet geassocieerd met de ontwikkeling van chronische nierziekte .
Aan de andere kant analyseerden Iseki et al. gegevens van meer dan 6.000 Japanse proefpersonen die twee keer, met een tussenpoos van 2 jaar, deelnamen aan een gezondheidsonderzoek. Hoog serumcreatinine werd gedefinieerd als een serumcreatinine ≥1,4 mg/dL bij mannen en ≥1,2 mg/dL bij vrouwen. Serum urinezuurspiegels ≥5 mg/dL bij de initiële screening van personen met normaal serum creatinine hadden een relatief risico van 1,351 voor het ontwikkelen van hoog serum creatinine. Serum urinezuurwaarden ≥8 mg/dL met een normale nierfunctie bij de eerste screening hadden echter een relatief risico van 2,91 bij mannen en 10,39 bij vrouwen voor het ontwikkelen van een hoog serumcreatinine twee jaar later. De auteurs concludeerden dat serum urinezuurspiegels redelijk zouden kunnen zijn om te bepalen welke patiënten een hoger risico liepen op het ontwikkelen van een verslechterende nierfunctie in de nabije toekomst.
Ten slotte voerden Weiner et al. een prospectieve cohortstudie uit waarbij meer dan 13.000 mensen met een normale nierfunctie (gemiddelde eGFR = 90,4 mL/min/1,73 m2) werden gevolgd en ontdekten dat 7,9% van het cohort nierziekte ontwikkelde bij follow-up na 8,5 jaar. Logistische regressiemodellen bepaalden dat een verhoogde serumurinezuurspiegel op baseline een verslechtering van de nierfunctie voorspelde, ongeacht leeftijd, geslacht, ras, diabetes, hypertensie, alcoholgebruik, roken, lipiden, en nierfunctie op baseline .
4. Hyperurikemie en progressie van ziekte en sterfte
Hoewel hyperurikemie een patiënt al dan niet kan predisponeren voor het ontwikkelen van de novo nierziekte, hebben studies aangetoond dat de ontwikkeling van hyperurikemie leidt tot progressie van bestaande nierziekte en een toename van de sterfte. Odden et al. verdeelden 10.956 patiënten in drie groepen op basis van geslachtsspecifieke laagste, middelste en hoogste percentielen van urinezuurspiegels (<25ste, 25ste-75ste, en >75ste) met als eindresultaat cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken. Het laagste risico op cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken deed zich voor bij vrouwen met de laagste urinezuurspiegels, terwijl het hoogste risico op cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken zich zowel bij mannen als bij vrouwen met de hoogste urinezuurspiegels voordeed. Wanneer echter rekening werd gehouden met de nierfunctie, gold dit niet langer en was er geen statistisch verschil voor het risico op cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken tussen personen met hoge, intermediaire en lage urinezuurgehalten. Dit kan suggereren dat eGFR en urinezuur inherent verbonden zijn en zich in hetzelfde causale pad kunnen bevinden dat van invloed is op cardiovasculaire mortaliteit.
Weiner et al. onderzochten ongeveer 1600 deelnemers met een eGFR tussen 15 mL/min/1,73 m2 en 60 mL/min/1,73 m2 en hadden een gemiddelde follow-up van ongeveer 9 jaar met ongeveer de helft van de deelnemers die een van de primaire eindpunten van myocardinfarct (MI), beroerte, en all-cause mortaliteit bereikten. Terwijl een toename van C-reactief proteïne een statistisch significante hazard ratio had voor sterfte door alle oorzaken, had een toename van serumurinezuur een trend naar een toename van sterfte door alle oorzaken, zonder dat dit een statistische significantie bereikte. Patiënten met een verhoging van hun urinezuurspiegel hebben mogelijk een verhoogde all-cause mortaliteit. De eGFR werd echter niet herhaald bij de follow-up en er kunnen dus geen conclusies worden getrokken over de vraag of stijgingen in serum urinezuur verslechtering van de ziekte voorspelden.
Syrjänen et al. volgden 223 patiënten gediagnosticeerd met IgA nefropathie vanaf het moment van nierbiopsie voor een mediaan van 10 jaar, waarbij 18% van de patiënten progressie van de ziekte vertoonde met ofwel een stijging van serumcreatinine van meer dan 20% ten opzichte van de uitgangswaarde of 125 micromol/L bij mannen of 105 micromol/L bij vrouwen. Bij patiënten met progressieve ziekte kwamen proteïnurie, hypertensie, hypertriglyceridemie en hyperurikemie vaker voor op het moment van de nierbiopsie dan bij de patiënten die geen progressie vertoonden. Dit effect was zelfs aanwezig indien de patiënt een normale nierfunctie had op het ogenblik van de biopsie. Het relatieve risico voor alle patiënten met hyperurikemie bij aanvang van de biopsie op progressieve ziekte en voor patiënten die aanvankelijk een normale nierfunctie hadden, was respectievelijk 2,2 en 2,7. Verder, en misschien verontrustender, toonden de overlevingskrommen voor degenen met niet-progressieve ziekte aan dat hyperurikemie op de basislijn slechtere algehele overleving voorspelde.
Dit effect strekte zich uit tot degenen met ernstige nierdisfunctie die dialyse nodig hadden. Suliman et al. bestudeerden patiënten die startten met niervervangingstherapie met als primair eindpunt mortaliteit. De onderzoekers verdeelden de patiënten in kwintielen op basis van serum urinezuurspiegels. Zij vonden dat de hoogste hazard ratio’s voor mortaliteit bestonden in de groep met de hoogste serumurinezuurspiegel (>8,9 mg/dL), met een hazard ratio van 1,96 (95% CI, 1,10 tot 3,48; ) .
Ervan uitgaande dat hyperurikemie leidt tot progressie van de ziekte en verslechtering van de mortaliteit, kan behandeling van de verhoogde urinezuurspiegel het natuurlijke beloop van de ziekte veranderen?
Met behulp van een in vivo protocol met 54 ratten, ontdekten Ryu et al. dat de ratten die hyperurikemie hadden geïnduceerd interstitiële nierfibrose ontwikkelden, maar dat ratten met hyperurikemie die vervolgens werden behandeld met allopurinol geen toename vertoonden van tubulointerstitiële fibrose in de loop van een aantal weken. De ratten werden niet gevolgd voor effecten op de totale mortaliteit.
Goicoechea et al. voerden een prospectief gerandomiseerd onderzoek uit met meer dan 100 patiënten met een eGFR <60 mL/min en ontdekten dat patiënten die werden behandeld met allopurinol significant lagere serum urinezuur- en C-reactieve proteïneniveaus hadden. Verder was er geen significante verandering van de eGFR bij de met allopurinol behandelde patiënten (van 40,8 naar 42,2 mL/min/1,73 m2), maar verslechterde de eGFR bij de niet-behandelde patiënten (van 39,5 naar 35,9 mL/min/1,73 m2) over een periode van 24 maanden. Hoewel dit een statistisch significant verschil bereikte tussen de twee groepen (), is het onduidelijk of dit van klinische betekenis was aangezien de daling in eGFR in de laatste groep marginaal was. Patiënten in de allopurinol-groep hadden echter minder cardiale voorvallen op een Kaplan-Meier overlevingscurve over een gemiddelde follow-up tijd van 23,4 maanden (log rank: 4,25; ). Hoewel het verlagen van de serumurinezuurspiegels mogelijk geen klinische betekenis heeft voor de nierfunctie, kan het een cardiaal overlevingsvoordeel opleveren .
Hoewel de urinezuurspiegels in verband zijn gebracht met de progressie van nierziekte bij patiënten met chronische nierziekte, werd hetzelfde niet gevonden bij degenen die een niertransplantatie hadden ontvangen. Meier-Kriesche et al. bestudeerden 1645 postrenale transplantatiepatiënten in een prospectieve cohortstudie en verdeelden de patiënten in 3 groepen op basis van hun serum urinezuurspiegels: ≥6,4 mg/dL, 4,4-6,3 mg/dL, en ≤4,3 mg/dL. Zij analyseerden vervolgens de verschillen in nierfunctie drie jaar na de niertransplantatie en ontdekten dat wanneer rekening werd gehouden met de nierfunctie op 1 maand na de transplantatie, er geen statistisch verband was tussen de urinezuurspiegel en de nierfunctie drie jaar na de transplantatie () . In de literatuur is geen onderzoek gevonden naar het effect op de totale mortaliteit bij de posttransplantatiepatiënt. Verder onderzoek op dit gebied is nodig om te helpen bepalen, hoewel de nierfunctie verscheidene jaren na de transplantatie niet verschillend was, of er mogelijk een mortaliteitsvoordeel is bij het verlagen van de urinezuurspiegels in de posttransplantatiesituatie. Dit geldt met name gezien de hoge hartgerelateerde mortaliteit in de posttransplantatiesituatie, die eerder werd toegeschreven aan immunosuppressie en een snellere progressie van atherosclerose. Bovendien kunnen immunosuppressieve middelen zelf, zoals cyclosporine, bijdragen aan hyperurikemie in deze setting, met één studie die een incidentie aantoonde van 80% van patiënten op cyclosporine en prednison en 55% van patiënten behandeld met azathioprine, prednison en antilymfocytair globuline () .
De Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension (LIFE) studie is een grote epidemiologische studie van meer dan 9000 patiënten met hypertensie en elektrocardiografische veranderingen die consistent zijn met linker ventriculaire hypertrofie met een gemiddelde follow-up van 4,8 jaar. Høieggen et al. gebruikten de verkregen gegevens om de effecten van serumurinezuur op cardiovasculaire uitkomsten te analyseren, waaronder cardiovasculair overlijden, fataal of niet-fataal myocardinfarct, en fatale of niet-fatale beroerte. Uit een subanalyse van de gegevens bleek dat bij vrouwen, maar niet bij mannen, een statistisch significant verband bestond tussen serumurinezuurspiegels op baseline en cardiovasculaire uitkomsten met een hazard ratio van 1,025 (1,013-1,037), . Een dergelijke kleine hazard ratio is echter mogelijk niet klinisch significant. In de studie werden vervolgens de resultaten vergeleken van patiënten die een bètablokker, atenolol, kregen en patiënten die een angiotensine II-receptorantagonist kregen die ook het serumurinezuurgehalte verlaagt, losartan. Het is niet verrassend dat losartan, in vergelijking met atenolol, de stijging van het serumurinezuur over verschillende jaren afzwakte en resulteerde in lagere cardiovasculaire sterftecijfers. Zoals de auteurs opmerkten, was de LIFE-studie niet ontworpen om dit specifieke resultaat te meten en moeten de resultaten dus worden herhaald in een speciale gerandomiseerde controlestudie.
Een kleine studie gewijd aan de studie van de effecten van allopurinol op de linker ventriculaire massa bij patiënten met CKD nam 67 patiënten op en vergeleek patiënten die allopurinol kregen versus placebo na 9 maanden therapie. Bij aanvang hadden beide groepen een vergelijkbare linker ventrikelmassa, geschatte GFR, en serum urinezuurspiegel. Er was een statistisch significante daling van 5% in de linker ventriculaire massa index bij patiënten die allopurinol kregen () en verbetering in flow-mediated dilation (). Van belang is dat de patiënten in de allopurinol-groep vaker van de antihypertensiva werden afgehaald naarmate hun bloeddruk normaliseerde. Ondanks deze effecten werd echter geen correlatie gezien tussen uraatniveaus en veranderingen in de linker ventrikelmassa en de flow-mediation dilatatie. Dit doet twijfel rijzen over de rol van urinezuur bij de ontwikkeling van hypertrofie van de linkerventrikel en zelfs bij endotheeldisfunctie, waarvan eerder werd aangetoond dat zij omgekeerd evenredig is met de urinezuurspiegel. Butler e.a. voerden een onderzoek uit naar de effecten van allopurinol op de endotheeldisfunctie met behulp van bilaterale veneuze occlusie plethysmografie, specifiek bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met fase 1 hypertensie. Het onderzoeksteam vergeleek patiënten met gezonde controles van dezelfde leeftijd en stelde vast dat na een periode van 1 maand allopurinol bij patiënten een bijna-normalisatie van de endotheelfunctie optrad in vergelijking met placebo. De belangrijkste beperkingen van deze studie zijn de beperkte tijdsduur en de kleine studieomvang van slechts 11 patiënten met diabetes en 12 gezonde deelnemers .
5. Uric Acid Levels and Acute Kidney Injury
Uric acid association with acute kidney injury was first demonstrated in tumor lysis syndrome. Het is nu echter bekend dat zelfs wanneer de urinezuurspiegels niet hoog genoeg zijn om intrarenale kristalafzetting te induceren, dit toch kan leiden tot acute nierschade. Lapsia et al. voerden een retrospectieve studie uit bij 190 postoperatieve patiënten waarbij de incidentie van acute nierschade bij verschillende serum urinezuurgehaltes werd vergeleken. Zij vonden dat serum urinezuur waarden ≥5,5 mg/dL, ≥6 mg/dL, en ≥7 mg/dL geassocieerd waren met odds ratio’s van het ontwikkelen van acuut nierletsel van respectievelijk 4,4 (95% CI, 2,4 tot 8,2), 5,9 (95% CI, 3,2 tot 11,3), en 39,1 (95% CI, 11,6-131,8). Echter, zeer lage urinezuurspiegels (<2,5 mg/dL) waren ook geassocieerd met een verhoogde kans op het ontwikkelen van acute nierschade, waarbij een J-vormige curve voor AKI incidentie werd aangetoond voor hypo- en hyperurikemie. Verder werden serumurinezuurspiegels ≥7 mg/dL geassocieerd met statistisch significante langere ziekenhuisopnames (32 dagen versus 18,5 dagen, ) evenals langere duur van mechanische ventilatieondersteuning (20,4 dagen versus 2,4 dagen, ).
Op vergelijkbare wijze voerden Ejaz et al. een prospectieve observationele studie uit bij 100 opeenvolgende patiënten na hartchirurgie om te beoordelen op een verband tussen serumurinezuur en acute nierschade (AKI). De serum urinezuurspiegels werden 24 uur na de operatie gemeten. In totaal ontwikkelde 27% van de patiënten AKI zonder verschil in preoperatieve eGFR. Er was geen statistisch verschil in gemiddelde daling van de gemiddelde arteriële druk tussen de groep die AKI ontwikkelde en de groep die dat niet deed. De serum urinezuurspiegels 24 uur postoperatief varieerden echter wel statistisch significant met gemelde percentages van respectievelijk mg/dL en mg/dL (). Verder verdeelden de onderzoekers de patiënten in drie groepen op basis van serum urinezuurwaarden van ≤4,53 mg/dL, 4,54-5,77 mg/dL, en ≥5,78. Zij vonden dat de incidentie van AKI toenam van het laagste tot het hoogste tertiel van de serumurinezuurspiegel: 15,1%, 11,7%, en 54,5%, respectievelijk () .
Ten slotte voerden Ejaz et al. een dubbelblind, placebogecontroleerd gerandomiseerd onderzoek uit om te beoordelen of preoperatieve behandeling van hyperurikemie met rasburicase zou resulteren in een verminderde incidentie van acuut nierletsel. Behandeling met rasburicase resulteerde inderdaad in een algemene trend naar een daling van de incidentie van acute nierschade (7,7% versus 30,8%). Omdat dit een pilotstudie was, was de waarde echter niet statistisch significant in de totale populatie. Desondanks resulteerde behandeling met rasburicase in een subgroep van patiënten met een eGFR van 45 mL/min/1,73 m2 of minder in een statistisch significante afname van de incidentie van postoperatief acuut nierletsel (0% versus 75%, ) .
6. Conclusie
Meerdere studies hebben aangetoond dat urinezuur een potentiële veroorzaker is van verslechtering van de nierfunctie. Verhoogde urinezuurspiegels blijken de fundamentele architectuur van de nierhistologie te veranderen en zijn aldus betrokken bij zowel acuut als chronisch nierfalen. Hoewel voldoende is aangetoond dat de urinezuurspiegel een directe correlatie heeft met progressieve nierziekte, kan hij redelijkerwijs worden gebruikt als een marker van ziekte?
Ziektemarkers kunnen om vier mogelijke redenen hun doel voorbijschieten. Het kan zijn dat de marker zich niet in het causale ziektetraject bevindt, het kan zijn dat er meerdere causale ziektetrajecten zijn waarvan de voorgestelde marker slechts een klein deel van de pathofysiologie van de ziekte verklaart, het kan zijn dat de voorgestelde klinische interventie geen invloed heeft op de marker, ook al verbetert de interventie de ziekte, of het kan zijn dat de klinische interventie effecten heeft die onafhankelijk van de ziekte zijn, waardoor de marker al dan niet verandert. In de loop van dit overzicht hebben wij aangetoond dat urinezuur inderdaad de endotheelfunctie beïnvloedt en kan bijdragen tot een verergering van de nierziekte. Bovendien heeft ten minste één studie aangetoond dat urinezuur een surrogaatmarker kan zijn voor de eGFR wat betreft cardiovasculaire mortaliteit. Volgens sommige studies blijkt ook dat een verlaging van de urinezuurspiegel de progressie van nieraandoeningen vermindert. Ondanks het werk dat tot nu toe is gedaan op het gebied van hyperurikemie en de effecten ervan op hypertensie en mogelijke effecten op mortaliteit, stellen de 2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes praktijkrichtlijnen voor de evaluatie en het beheer van chronische nierziekte echter dat er onvoldoende bewijs is om het gebruik van medicijnen zoals allopurinol aan te bevelen om de progressie van CKD te vertragen .
Over het geheel genomen blijft de uitdaging dat het belang van verhogingen in urinezuur moeilijk te beoordelen is bij mensen met chronische nierziekte omdat, als de klaring afneemt, de niveaus van serumurinezuur van nature toenemen. Hoewel er geen bewijs is voor de behandeling van asymptomatische hyperurikemie, kan hyperurikemie worden gebruikt als een ziektemarker voor het potentieel om in de toekomst nierziekte te ontwikkelen, evenals het voorspellen van het risico voor een patiënt met nierziekte om verslechtering van de nierfunctie te ontwikkelen.
Conflict of Interests
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.