Agents for Regulating NO
Verraagde wondgenezing die grotendeels wordt toegeschreven aan een lage biologische beschikbaarheid van NO zou baat kunnen hebben bij mogelijke behandelingen, waaronder NO-donoren en NOS-gentherapie (Luo en Chen, 2005). Zo is disfunctie van lymfevaten een probleem bij patiënten die te maken hebben met diabetes, obesitas en een hoog cholesterolgehalte en wordt dit veroorzaakt door een lage biologische beschikbaarheid van NO (Scallan et al., 2015). Een lage beschikbaarheid van bioactief NO kan worden veroorzaakt door een verminderde productie van NO of door een toename van NO-inactivatie door reactieve zuurstofsoorten (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Ook zouden NO-therapieën kunnen helpen bij complicaties van wondgenezing die optreden bij atopische dermatitis en perifere vaatziekten (Martinez et al., 2009). Een tekort aan NO kan worden veroorzaakt door gewond of niet goed functionerend endotheel. Dit is het geval bij sommige cardiovasculaire problemen, zoals atherosclerose, hartfalen, hypertensie, arteriële trombotische aandoeningen, coronaire hartziekten en beroerte (Carpenter en Schoenfisch, 2012).
Er zijn verschillende therapeutische strategieën die moeten worden overwogen wanneer men het NO-niveau probeert te controleren. Afhankelijk van het voedingsmiddel, zou het verhogen of verlagen van het NO-niveau gunstig zijn. Zoals besproken door Garrya et al., is het aanvullen van eNOS terwijl het iNOS remt een mogelijk behandelingspad voor het beheersen van de afgifte van NO op de best mogelijke manier om hoofdletsel te beschermen en te voorkomen (Garrya et al., 2015). Er zijn verschillende strategieën om NO te verminderen, als de situatie dit rechtvaardigt, waaronder selectieve en niet-selectieve NOS-remmers. Sommige niet-selectieve remmers werken door te concurreren met arginine voor de actieve site van het enzym, deze omvatten NG-nitro-l-arginine (l-NNA), NG-monomethyl-l-arginine (l-NMMA), en NG-nitro-l-arginine-methylester (l-NAME) (Willmota en Batha, 2003).
Een ander complex geval voor het moduleren van NO is met kankertumoren. Bij hoge concentraties, in het micromolaire gebied, draagt NO bij tot reactieve stikstofspecies. Dit, samen met reactieve zuurstofsoorten, richt een ravage aan in de cel, waaronder het aantasten van celfuncties en het veroorzaken van DNA basenpaar deaminatie, waarvan is aangetoond dat het gunstig is voor tumorprogressie en overleving (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Ook zijn verhoogde niveaus van NOS-activiteit gevonden in kankercellen waar overexpressie van NO heeft geleid tot slechte klinische resultaten (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Aan de andere kant bevorderen lage concentraties, in het picomolaire gebied, angiogenese en zijn ze anti-apoptotisch, wat ook helpt bij tumorgroei en het leveren van voedingsstoffen (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Er bestaan twee mogelijkheden om op NO gebaseerde therapieën voor kanker te onderzoeken. Een daarvan is het verhogen van de concentraties NO op de plaats van de tumor om apoptose, of necrose, van kankercellen te initiëren (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Sommige NO-donoren hebben antitumor voordelen aangetoond, waaronder diethyleentriamine NONOate (Fig. 3.2C), GTN, natriumnitroprusside, furoxan-gebaseerde derivaten, en NO-afgevende aspirine (Carpenter en Schoenfisch, 2012). De andere manier is het gebruik van NOS-remmers via langdurige systematische toediening aan de tumor, waardoor de tumorgroei afneemt (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Dit proces moet worden voortgezet totdat de tumor is uitgeroeid, zo niet, dan zijn bijwerkingen van hypertensie en hergroei van de tumor de mogelijkheden (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Als kankerbehandeling heeft NO het voordeel van verminderde toxiciteit ten opzichte van gezonde cellen bij de concentraties die giftig zijn voor kankercellen (Carpenter en Schoenfisch, 2012).
Figuur 3.2. De algemene structuren van verschillende stikstofoxidedonoren, waaronder (A) S-nitrosothiolen, (B) anorganische nitrosoverbindingen, en (C) diazeniumdiolaten (NONOaten). De specifieke structuren van (D) nitroglycerine, (E) NCX-4016, een nitroaspirine, en (F) SIN-1, een sydnonimine. (G) Het reactieschema van de zuurgekatalyseerde dissociatie van een NONOaat om twee moleculen stikstofmonoxide te vormen (Packer en Cadenas, 2005).
Bij het streven naar een hogere NO-productie zijn er verschillende beperkende factoren die bijdragen aan de productie van NO. Enkele natuurlijke beperkende factoren voor de werkzaamheid van NO zijn de beschikbaarheid van NO-synthase, aangezien de reactie van iNOS enkele uren na de aanmaak wordt vertraagd. Tot de andere factoren behoren de beschikbaarheid van arginine, dat in andere processen wordt gebruikt en het substraat van NOS is, en de stabiliteit van NO. Met een korte halfwaardetijd en een hoge reactiviteit kan NO worden afgebroken of opgebruikt door te reageren met het superoxide-anion voordat het zijn doelgebieden bereikt.
Het gebruik van NO door inademing is vooral nuttig bij hartproblemen. Door de concentratie en partiële druk van NO en zuurstof te variëren, hebben gewenste behandelplannen de mogelijkheid om zeer specifiek en gecontroleerd te zijn (Bhatraju et al., 2015). Een andere optie is om NOS-enzymen te upreguleren, wat kan worden gedaan met statines (Willmota en Batha, 2003). Statines worden reeds gebruikt bij vaatziekten en zouden de expressie van endotheel NOS (eNOS) verhogen door posttranscriptionele mechanismen (Willmota and Batha, 2003). Voor de behandeling van disfuncties van de bloedsomloop is inademing van NO niet de beste route, aangezien NO snel wordt weggespoeld door hemoglobine, waardoor het moeilijk is om de niveaus constant te houden (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Betere therapieën omvatten NO-donoren die een verlengde afgifte van NO geven om de therapeutische niveaus van NO te maximaliseren en te verlengen.
Wanneer we te maken hebben met ondervoeding of een gebrek aan arginine en zijn rol als het NOS-substraat, zou het verhogen van het arginineniveau via het dieet of op een plaats van een wond gunstig zijn. Sommige klinische studies toonden een toename aan van de endotheelfunctie bij patiënten met hartziekten en een hoog cholesterolgehalte, met behulp van orale of intraveneuze l-arginine (Willmota en Batha, 2003). Terwijl andere studies voordelen aantoonden van de bloedplaatjesbestrijdende eigenschappen van NO via oraal of intraveneus l-arginine (Willmota en Batha, 2003).
NO speelt een rol bij de wondgenezing en kan als zodanig worden beschouwd als een middel om het proces te helpen optimaliseren. De wondgenezingscascade begint onmiddellijk na het letsel en doorloopt de stappen van bloedstolling, ontsteking, celproliferatie, laesiesamentrekking en remodellering totdat de wond volledig is genezen, waarbij NO een rol speelt in sommige wondgenezingsprocessen en in de dagelijkse processen van weefselhomeostase (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Het toedienen van NO op de plaats van het letsel bevordert de rollen die NO speelt, waaronder het helpen bij angiogenese, het verhogen van collageenafzetting en celproliferatie. Met hoge NO-niveaus, die de iNOS-activiteit weerspiegelen, kan NO antibacterieel werken op een wond, terwijl het helpt bij de directe celbehoeften direct na het letsel. Met name bij wondverbanden, die van oudsher een passief verband waren bedoeld om de wond te beschermen tegen elementen van buitenaf, zijn deze verbanden de laatste jaren actiever geworden en spelen ze een rol bij de wondgenezing (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Met behulp van NO releasing polymers en andere donoren kan een wondverband precies dat doen. Een hydrogel die NO afgeeft, kan bijvoorbeeld een vochtige omgeving in stand houden terwijl hij doorlaatbaar blijft voor zuurstof, en de wond krijgt het voordeel van aanvullend NO. Interessante resultaten van een onderzoek met diabetische ratten, waarbij voetzweren van menselijke diabetici werden gesimuleerd, toonden aan dat een NO-afgevende hydrogel de granulatie- en littekenweefseldikte van de genezen wond verbeterde, met als enige nadeel een langere wondsluitertijd (Carpenter en Schoenfisch, 2012).
Met de korte halfwaardetijd en hoge reactiviteit van NO, is het slimme alternatief om een NO-donor met een laag molecuulgewicht te gebruiken om gecontroleerde afgifte van NO op gelokaliseerde plaatsen te bieden. Sommige organische nitraten worden reeds op grote schaal gebruikt voor medische doeleinden. Zo worden isosorbidemononitraat en glyceryltrinitraat gebruikt voor de behandeling van angina, anale fissuren, hartfalen en pulmonale hypertensie (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Met deze behandelingen lopen patiënten echter het risico op het opbouwen van een tolerantie en mogelijke hypotensie, evenals hoofdpijn als een mogelijke bijwerking (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Een aantal problemen met deze donoren met een laag moleculair gewicht kan zijn dat ze geen NO vrijgeven, of inactiveren, voordat ze hun doelwit bereiken, dat ze niet langdurig NO vrijgeven, en dat ze mogelijk toxisch zijn. Om deze nadelen te compenseren, kunnen macromoleculen met een hoger molecuulgewicht worden gebruikt om een langere en meer continue afgifte van NO aan de doelgebieden te leveren, voor een therapeutisch NO-niveau (Carpenter en Schoenfisch, 2012). Dit omvat geneesmiddelendragers zoals micellen, dendrimeren, polymeren en nanocarriers.