Nowe badania z Research Triangle sugerują, że warianty w genie zwanym ankyrin-B — przenoszone przez miliony Amerykanów — mogą powodować, że ludzie przybierają na wadze bez własnej winy.
Badania, które przeprowadzono na myszach, pokazują, że wariant genu powoduje, że komórki tłuszczowe zasysają glukozę szybciej niż normalnie, ponad dwukrotnie zwiększając swój rozmiar. Kiedy starzejący się metabolizm lub dieta wysokotłuszczowa jest dodana do równania, otyłość staje się nieunikniona.
„Nazywamy to bezbłędną otyłością,” powiedział Vann Bennett, M.D., Ph.D., starszy autor badania i George Barth Geller Profesor Biochemii na Duke University School of Medicine.
„Wierzymy, że ten gen mógł pomóc naszym przodkom przechowywać energię w czasach głodu. W obecnych czasach, gdzie jedzenie jest obfite, warianty ankyrin-B może być paliwa epidemii otyłości.”
Wyniki pojawiają się w tygodniu 13 listopada w Proceedings of the National Academy of Sciences.
Bennett odkrył białko ankyrin-B ponad trzydzieści lat temu. Jest on obecny w każdej tkance ciała i działa jak kotwica, wiążąc ważne białka do wnętrza błony komórkowej. Bennett i inni badacze powiązali defekty w ankyrynie-B z wieloma chorobami ludzkimi, w tym autyzmem, dystrofią mięśniową, starzeniem się, cukrzycą i nieregularnym biciem serca.
Kilka lat temu Jane Healey, studentka MD/PhD pracująca w laboratorium Bennetta, zauważyła, że myszy z zaburzeniami rytmu serca spowodowanymi mutacjami w ankyrynie-B były grubsze niż ich koledzy z miotu typu dzikiego. Aby dowiedzieć się dlaczego, stworzyła modele myszy, które niosły kilka wspólnych ludzkich wariantów genu.
Damaris Lorenzo, Ph.D., pracownik podoktorski w laboratorium w tym czasie, stwierdził, że te myszy szybko rosły w tłuszcz, zamykając większość swoich kalorii w tkance tłuszczowej, a nie wysyłając je do innych tkanek, aby spalić jako energię. Odkrycia te zostały opublikowane w 2015 roku w Journal of Clinical Investigation.
„Problem polega na tym, że wciąż nie wiedzieliśmy, jak ten gen działał”, powiedział Bennett. „Istnieje to powszechne przekonanie w dziedzinie, że wiele z otyłości może być śledzone z powrotem do apetytu i centrów kontroli apetytu, które rezydują w mózgu. Ale co, jeśli to nie jest wszystko w naszej głowie?”
Aby zbadać to pytanie, Lorenzo, obecnie asystent profesora biologii komórki i fizjologii na Uniwersytecie Karoliny Północnej w Chapel Hill, miał jej grupa badawcza całkowicie znokautować gen ankyrin-B w tkance tłuszczowej myszy.
Powtórzyli wiele z tych samych eksperymentów, które zostały przeprowadzone w poprzednich modelach myszy, które niosły zmutowane wersje ankyrin-B w całym ich ciała. Podobnie jak wcześniej, myszy knock-out przybrały na wadze, a ich przechowujące energię białe komórki tłuszczowe podwoiły swój rozmiar — pomimo jedzenia i ćwiczeń w tej samej ilości co normalne myszy. Co więcej, przyrost masy ciała zwiększył się, gdy myszy się starzały lub były karmione dietą wysokotłuszczową.
„Szybko dowiedzieliśmy się, że zwiększona akumulacja lipidów w komórkach tłuszczowych „rozlała się” na wątrobę i mięśnie,” powiedział Lorenzo. „Nieprawidłowe gromadzenie się tłuszczu w tych tkankach prowadziło do stanów zapalnych i zaburzeń odpowiedzi na insulinę, co jest cechą charakterystyczną cukrzycy typu II. Podobna kaskada zdarzeń jest tym, co często ma miejsce u ludzi, i dlatego otyłość może być tak szkodliwa dla naszego zdrowia” – powiedział Lorenzo.
Po przeprowadzeniu szeregu eksperymentów biochemicznych, Lorenzo wykazał, że wyeliminowanie lub zmutowanie ankiryny-B zmieniło dynamikę Glut4, białka, które umożliwia glukozie wnikanie do komórek tłuszczowych. W rezultacie, bramy powodziowe zostały skutecznie otwarte, pozwalając glukozie płynąć do komórek szybciej niż normalnie.
Lorenzo zastanawiał się, czy ten sam mechanizm miał zastosowanie do innych znanych ludzkich mutacji ankiryny-B. Warianty w ankyrin-B są przenoszone przez 1,3% kaukaskich i 8,4% afrykańskich Amerykanów, co stanowi miliony ludzi w samych Stanach Zjednoczonych. Lorenzo wyhodował komórki tłuszczowe noszące te warianty i odkrył, że one również wysysają glukozę w większym tempie. Choroba wydaje się pochodzić z tkanki tłuszczowej, choć prawdopodobnie ma skutki gdzie indziej w body.
„Znaleźliśmy, że myszy mogą stać się otyłe bez jedzenia więcej, i że istnieje podstawowy mechanizm komórkowy, aby wyjaśnić, że przyrost masy ciała,” Bennett powiedział. „Ten gen może umożliwić nam zidentyfikowanie zagrożonych osób, które powinny obserwować, jaki rodzaj kalorii jedzą i ćwiczyć więcej, aby utrzymać masę ciała pod kontrolą.”
Ale najpierw, Bennett mówi, że ich ustalenia w laboratorium muszą być potwierdzone w populacji ogólnej. Aby to zrobić, naukowcy będą musieli zidentyfikować osoby z wariantami ankyrin-B, a następnie ocenić historię rodziny, wzrost i wagę oraz charakterystyczne cechy fizjologiczne, jak również metabolizm glukozy, aby określić wpływ tych wariantów na zdrowie człowieka.
.