Aflibercept

Aflibercept jest rozpuszczalnym receptorem typu decoy, który wiąże naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu-A (VEGF-A), VEGF-B i łożyskowy czynnik wzrostu (PIGF) z większym powinowactwem niż natywne receptory organizmu. Jest on nazywany receptorem wabika, ponieważ VEGF nie wiąże się ze swoimi oryginalnymi receptorami i mylnie wiąże się z afliberceptem, zmniejszając w ten sposób aktywność VEGF.

VEGF-A jest biochemicznym białkiem sygnałowym, które promuje angiogenezę w całym organizmie i w oku. Zmniejszając aktywację VEGF-A przez jego natywne receptory, aflibercept zmniejsza późniejszy wzrost nowych naczyń krwionośnych.

VEGF jest członkiem rodziny płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF). Rodzina genów VEGF składa się z VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D i łożyskowego czynnika wzrostu (PlGF), zlokalizowanych na chromosomie 6p12. Wiązanie się VEGF z jego receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka i wzrostu nowych naczyń krwionośnych, a tym samym odgrywa kluczową rolę w angiogenezie. Wzrost i rozwój nowych naczyń krwionośnych to niezwykle złożone i skoordynowane procesy, które wymagają kaskady aktywacji receptorów. W tej kaskadzie VEGF stanowi początkowy i krytyczny etap ograniczający tempo fizjologicznej angiogenezy. Krytyczna rola VEGF w angiogenezie może być widoczna w fakcie, że utrata pojedynczego allelu VEGF może spowodować wadliwe unaczynienie.

Istnieje dziewięć izoform VEGF-A: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183,VEGF189 i VEGF206. Najbardziej obfitą izoformą występującą w oku jest VEGF165. VEGF165 jest wydzielaną, wiążącą heparynę homodimeryczną glikoproteiną o masie 45 kDa, której znaczna część wiąże się z powierzchnią komórek. VEGF aktywuje komórki śródbłonka poprzez wiązanie receptorów komórek śródbłonka VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (KDR), które z kolei aktywują wewnątrzkomórkowe kaskady transdukcji sygnału. Uważa się, że VEGFR-2 jest głównie odpowiedzialny za sygnalizację VEGF w angiogenezie.

Poziomy VEGF-A są podwyższone w szklistce pacjentów z neowaskularną (mokrą) postacią zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD), cukrzycowym obrzękiem plamki i niedrożnością żył siatkówki. Neowaskularyzacja naczyniówki (CNV) w AMD może być wywołana przez kilka czynników, takich jak akumulacja lipidowych produktów ubocznych, stres oksydacyjny, zmniejszenie przepływu krwi w choriocapillaris i zmiany w błonie Brucha. Wykazano, że hipoksja indukuje transkrypcję genu VEGF. W odpowiedzi na zaburzenia metaboliczne, nabłonek barwnikowy siatkówki (RPE) i tkanki siatkówki wytwarzają różne czynniki, w szczególności VEGF, które indukują proliferację CNV. Wykazano, że VEGF jest chemoatraktantem dla prekursorów komórek śródbłonka, powodując CNV w modelach mysich. VEGF zapobiega również apoptozie komórek śródbłonka. Dodatkowo, VEGF promuje produkcję metaloproteinazy przez komórki śródbłonka, powodując degradację tkanek, co ułatwia inwazję nowych naczyń. VEGF jest silnym agonistą przepuszczalności naczyń, co powoduje przeciek naczyniowy i obrzęk plamki. Placentalny czynnik wzrostu (PIGF) może działać synergistycznie z VEGF, przyczyniając się do zapalenia naczyń i infiltracji leukocytów. Uważa się, że VEGF powoduje zwiększoną przepuszczalność naczyń poprzez tworzenie fenestracji w śródbłonku mikronaczyniowym. Ponadto wykazano, że VEGF zwiększa adhezję leukocytów do ICAM-1 u myszy, promując w ten sposób przepuszczalność naczyń i nieperfuzję włośniczek. Na tej podstawie, hamowanie aktywności VEGF jest kluczowe w leczeniu obrzęku plamki i zapobieganiu postępującej nieperfuzji naczyń włosowatych, szczególnie w retinopatii cukrzycowej i okluzji żył siatkówki.

Mechanizm działania

Aflibercept jest białkiem fuzyjnym o masie 115 kDa. Składa się ono ze szkieletu IgG połączonego z zewnątrzkomórkowymi sekwencjami receptora VEGF ludzkiego VEGFR1 i VEGFR2. Jako rozpuszczalny receptor typu decoy, wiąże VEGF-A z większym powinowactwem niż jego naturalne receptory. W modelu doświadczalnym stała dysocjacji w stanie równowagi (Kd, odwrotnie proporcjonalna do powinowactwa wiązania) afliberceptu dla VEGF-A165 wynosiła 0,49 pM, w porównaniu z 9,33 pM i 88,8 pM dla doświadczalnych natywnych VEGFR1 i VEGFR2, odpowiednio. Wysokie powinowactwo afliberceptu do VEGF zapobiega późniejszemu wiązaniu i aktywacji natywnych receptorów VEGF. Zmniejszona aktywność VEGF prowadzi do zmniejszenia angiogenezy i przepuszczalności naczyń. Inhibicja PIGF i VEGF-B może również wspomagać leczenie stanów angiogennych. PIGF jest związany z angiogenezą i może być podwyższony w wielu stanach chorobowych, takich jak mokra postać AMD. Nadekspresja VEGF-B została ostatnio powiązana z przerwaniem ciągłości granicy krew-siatkówka i angiogenezą siatkówki.Tak więc, hamowanie VEGF-A, VEGF-B i PIGF może przyczynić się do skuteczności afliberceptu.

Aflibercept ma unikalne działanie wiążące i wiąże się z obiema stronami dimeru VEGF, tworząc obojętny kompleks 1:1, określany również mianem pułapki VEGF. Ponadto aflibercept jest jedynym lekiem w swojej klasie, który wiąże się z PIGF-2.

Wskazania do stosowania

Oftalmologia

Dożylne wstrzyknięcie afliberceptu (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) zostało zatwierdzone przez FDA w 2011 roku do leczenia neowaskularnego (mokrego) zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD) po przeprowadzeniu dwóch dużych badań klinicznych. Od tego czasu został on również zatwierdzony do leczenia obrzęku plamki po zamknięciu żyły siatkówki (RVO), cukrzycowego obrzęku plamki (DME), a ostatnio do leczenia retinopatii cukrzycowej (DR) u pacjentów z DME.

Onkologia

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, opracowany we współpracy z firmą Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) w skojarzeniu z 5-flourouracil, leucovorin, irinotecan-(FOLFIRI), jest wskazany dla pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC), który jest oporny na schemat zawierający oksaliplatynę lub u których nastąpiła progresja choroby. Lek Ziv-aflibercept zawiera to samo białko (substancję czynną) co aflibercept, ale jest przeznaczony specjalnie do podawania we wlewie dożylnym. Preparat ziv-aflibercept nie jest przeznaczony do stosowania okulistycznego, ponieważ osmolarność preparatu ziv-aflibercept jest znacznie wyższa niż w przypadku dożylnego wstrzykiwania afliberceptu. Jednakże, dożylny ziv-aflibercept był z powodzeniem stosowany w wielu schorzeniach oczu z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa.

Intravitreal Aflibercept Injection: Dosing, Administration, and Preparation

Zatwierdzona dawka dożylnego wstrzyknięcia afliberceptu (IAI) wynosi 2,0 mg w 0,05 ml.

• Neowaskularne (mokre) zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD) – Zalecana dawka afliberceptu to 2 mg (0,05 mL lub 50 mikrolitrów) podawane we wstrzyknięciu dożylnym co 4 tygodnie (co miesiąc) przez pierwsze 12 tygodni (3 miesiące), a następnie 2 mg (0,05 mL) we wstrzyknięciu dożylnym raz na 8 tygodni (2 miesiące).
• Macular Edema Following Retinal Vein Occlusion (RVO) – Zalecana dawka afliberceptu wynosi 2 mg (0,05 mL lub 50 mikrolitrów) podawana we wstrzyknięciu dożylnym raz na 4 tygodnie (co miesiąc)
• Diabetic Macular Edema (DME) and Diabetic Retinopathy (DR) in Patients with DME- Zalecana dawka afliberceptu wynosi 2 mg (0.05 mL lub 50 mikrolitrów) podawana we wstrzyknięciu dożylnym co 4 tygodnie (co miesiąc) przez pierwsze 5 wstrzyknięć, a następnie 2 mg (0,05 mL) we wstrzyknięciu dożylnym raz na 8 tygodni (co 2 miesiące).

Aflibercept jest zwykle podawany we wstrzyknięciach doszklistkowych przez spojówkę do tylnego odcinka przez pars plana.

Aflibercept jest dostarczany w postaci jednej jednorazowej, 3-mL, sterylnej, szklanej fiolki. Jest ona przeznaczona do podawania 0,05 mL dawki 40 mg/ml. Należy ją przechowywać w lodówce w temperaturze 2-8 stopni C. Nie należy jej zamrażać ani używać po upływie daty podanej na etykiecie kartonu i pojemnika.

Przegląd danych z badań klinicznych w okulistyce

Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (neowaskularne z CNV) – VIEW 1 i VIEW 2 były dwoma prospektywnymi, wieloośrodkowymi, podwójnie zamaskowanymi, randomizowanymi, równoległymi grupami, aktywnie kontrolowanymi badaniami fazy 3, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo różnych dawek i schematów dawkowania IAI w porównaniu z ranibizumabem w paradygmacie non-inferiority w mokrej postaci AMD. W obu badaniach randomizacją objęto łącznie 2 457 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy zachowali widzenie (zdefiniowane jako utrata mniej niż 15 liter ETDRS) od linii podstawowej w 52 tygodniu. Pacjenci byli obserwowani przez 96 tygodni. W tabeli 1 podsumowano najważniejsze wyniki skuteczności uzyskane w badaniach VIEW 1 i VIEW 2.

Zdarzenia niepożądane

Do 96. tygodnia badań VIEW 1 i VIEW 2 najczęstszymi ocznymi zdarzeniami niepożądanymi (>10% pacjentów w całej badanej populacji) były: krwotok spojówkowy, ból oka, krwotok siatkówkowy i obniżenie ostrości wzroku. Najczęstszymi poważnymi nieokulistycznymi zdarzeniami niepożądanymi (>1% pacjentów w całej badanej populacji) były upadki, zapalenie płuc, zawał mięśnia sercowego i migotanie przedsionków. Częstość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE) zgodnie z kryteriami Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC) wynosiła 3,2% u pacjentów otrzymujących ranibizumab i 3,3% u pacjentów otrzymujących IAI. Ogólnie rzecz biorąc, zdarzenia niepożądane były rzadkie i występowały z podobną częstością we wszystkich grupach leczenia.

Cukrzycowy obrzęk plamki (DME) – VIVID i VISTA były dwoma prospektywnymi, wieloośrodkowymi, podwójnie zmaskowanymi, randomizowanymi, kontrolowanymi laserem badaniami fazy 3, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania IAI w porównaniu z laserem u pacjentów z DME. W sumie 872 pacjentów zostało poddanych randomizacji w tych dwóch badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym badań VIVID i VISTA była średnia zmiana BCVA w 52. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej, mierzona na podstawie punktacji literowej ETDRS. Pacjenci byli obserwowani przez łącznie 148 tygodni. W tabeli 2 podsumowano najważniejsze wyniki skuteczności obu badań.

Zdarzenia niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi u > 10% pacjentów otrzymujących IAI do 100. tygodnia, były krwotok spojówkowy, zaćma i ból oka. Częstość występowania pozagałkowych SAE była nieco większa w przypadku niektórych zdarzeń w połączonej grupie IAI (np. niedokrwistość i incydenty naczyniowo-mózgowe), a w przypadku innych w grupie lasera (np. ostry zawał mięśnia sercowego i ostra niewydolność serca), bez wyraźnej tendencji ogólnej. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zdefiniowane według kryteriów APTC występowały z podobną częstością w grupach leczonych IAI i w grupie kontrolnej lasera.

Retinopatia cukrzycowa (DR) u pacjentów z DME – W badaniach VIVID i VISTA, wskaźnik DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Score) pacjentów oceniano na początku badania, a następnie co około 6 miesięcy przez cały czas trwania badania. Odsetek pacjentów, u których nastąpiła poprawa o > 2 stopnie w skali DRSS w ciągu 100 tygodni, stanowił drugorzędowy punkt końcowy tych badań. W badaniu VIVID u 29,3% pacjentów nastąpiła poprawa o co najmniej 2 stopnie w skali ETDRS-DRSS w stosunku do wartości wyjściowej przy podawaniu IAI 2 mg q4 tygodnie i u 32,6% przy podawaniu IAI 2 mg q8 tygodni, w porównaniu z 8,2% w grupie kontrolnej lasera. W badaniu VISTA u 37,1% pacjentów nastąpiła poprawa o co najmniej 2 stopnie w skali ETDRS-DRSS w stosunku do wartości wyjściowej przy podawaniu w 4. tygodniu i u 37,1% przy podawaniu w 8. tygodniu, w porównaniu z 15,6% w grupie kontrolnej lasera.

Obrzęk plamki spowodowany okluzją żyły siatkówki (RVO)

Obrzęk plamki spowodowany centralną RVO (CRVO) – COPERNICUS i GALILEO były dwoma prospektywnymi, wieloośrodkowymi, podwójnie zamaskowanymi, randomizowanymi, kontrolowanymi metodą sham badaniami fazy 3, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo comiesięcznego (2 mg q4 tygodnie) podawania IAI w porównaniu z podawaniem sham u pacjentów z CRVO. W sumie 361 pacjentów zostało poddanych randomizacji w obu badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy zyskali co najmniej 15 liter w BCVA w tygodniu 24. Tabela 3 zawiera podsumowanie kluczowych wyników skuteczności obu badań.

Zdarzenia niepożądane

Do 52. tygodnia w badaniu COPERNICUS najczęstszymi ocznymi zdarzeniami niepożądanymi w ramieniu IAI były krwotok spojówkowy, ból oka i makulopatia. Najczęstszym ocznym zdarzeniem niepożądanym w ramieniu sham/IAI do 52. tygodnia było zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Do 24. tygodnia badania GALILEO, najczęstszymi ocznymi zdarzeniami niepożądanymi zgłaszanymi w oczach leczonych IAI były: ból oka, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe i krwotok spojówkowy. Od 24. tygodnia do 52. tygodnia badania GALILEO najczęstszymi ocznymi zdarzeniami niepożądanymi były: pogorszenie obrzęku plamki żółtej, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego i zmniejszenie ostrości wzroku. W tygodniu 52 w badaniu COPERNICUS nadciśnienie tętnicze i zakażenie górnych dróg oddechowych były najczęstszymi nieokulistycznymi zdarzeniami niepożądanymi w obu ramionach badania, natomiast w badaniu GALILEO zapalenie jamy nosowo-gardłowej było najczęstszym nieokulistycznym zdarzeniem niepożądanym w tygodniu 52 w obu ramionach badania. Zdefiniowane przez APTC zdarzenia tętniczo-zatorowe były rzadkie i występowały z podobną częstością w ramieniu IAI i w ramieniu pozorowanym do 52. tygodnia zarówno w badaniu COPERNICUS, jak i GALILEO.

Obrzęk plamki spowodowany odgałęzionym RVO (BRVO) – VIBRANT było prospektywnym, wieloośrodkowym, podwójnie maskowanym, randomizowanym, kontrolowanym laserem badaniem fazy 3, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo comiesięcznego (2 mg q4 tygodnie) IAI w porównaniu z laserem u pacjentów z BRVO. W sumie 183 pacjentów zostało poddanych randomizacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania VIBRANT był odsetek pacjentów, którzy uzyskali poprawę BCVA o co najmniej 15 liter w skali ETDRS w 24. tygodniu. W tabeli 4 podsumowano najważniejsze wyniki badania VIBRANT dotyczące skuteczności w 24. i 52. tygodniu.

Zdarzenia niepożądane

Do 52. tygodnia najczęstszym ocznym zdarzeniem niepożądanym w grupach leczonych IAI i laserem był krwotok spojówkowy. Częstość pozagałkowych SAE była wyższa w grupie IAI w porównaniu z grupą kontrolną lasera. Zapalenie płuc, niedokrwistość i odwodnienie były jedynymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, które wystąpiły u dwóch lub więcej pacjentów w obu ramionach badania. W grupie kontrolnej lasera wystąpiły 2 zdarzenia arteriothromboembolic events (ATEs) zdefiniowane przez APTC, natomiast w grupie IAI nie wystąpiły żadne ATEs.

Ostrzeżenia, bezpieczeństwo i środki ostrożności w stosowaniu okulistycznym

Odnotowano trzy główne ostrzeżenia i środki ostrożności: 1) Endophthalmitis i odwarstwienia siatkówki były zgłaszane, w rzadkich przypadkach, po podaniu dożylnym, w tym po podaniu dożylnym afliberceptu 2) Zgłaszano ostre podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w ciągu 60 minut od podania dożylnego, w tym po podaniu dożylnym afliberceptu 3) Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe były zgłaszane, w rzadkich przypadkach, po podaniu dożylnym inhibitorów VEGF, w tym po podaniu dożylnym afliberceptu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (>5%) należą: krwotok spojówkowy, ból oka, zaćma, zmętnienie ciała szklistego, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego i odłączenie ciała szklistego.

Bakteryjne zapalenie wewnątrzgałkowe było zgłaszane po zastosowaniu wszystkich dożylnych leków anty-VEGF. Duże retrospektywne przeglądy wykazują, że wskaźnik infekcji przy stosowaniu dożylnych leków anty-VEGF wynosi od 0,022% do 0,16%.

Rozważania i porównania

Intravitreal aflibercept, bevacizumab i ranibizumab są powszechnie stosowane w leczeniu różnych chorób siatkówki. Niektóre kluczowe obszary porównania są wymienione tutaj.

Jak wcześniej zauważono, aflibercept jest rozpuszczalnym receptorem wabika o masie 115 kDa, który wiąże VEGF-A i PIGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory, hamując późniejsze wiązanie i aktywację receptorów VEGF. Z drugiej strony, bevacizumab i ranibizumab są odpowiednio przeciwciałem monoklonalnym i fragmentem przeciwciała, które wiążą się z rozpuszczalnym VEGF i hamują jego wiązanie z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka.

Aflibercept ma unikalne działanie wiążące w porównaniu z bevacizumabem i ranibizumabem. Wiąże się on z obiema stronami dimeru VEGF, tworząc obojętny kompleks 1:1. Ranibizumab również wiąże się z pojedynczą cząsteczką VEGF, ale tylko po jednej stronie. Z drugiej strony, bevacizumab może wiązać się z wieloma cząsteczkami VEGF. Aflibercept jest wyjątkowy ze względu na zdolność wiązania się z wieloma izoformami VEGF-A. Porównanie in vitro tych trzech inhibitorów VEGF wykazało, że aflibercept ma największe powinowactwo, ze znaczną przewagą (94-krotną), do VEGF-A165. Dodatkowo aflibercept był jedynym lekiem wiążącym się z PIGF-2.

Oszacowany na podstawie modelowania matematycznego okres półtrwania wykazał, że wewnątrzgałkowy okres półtrwania afliberceptu wynosi 7,13 dnia w porównaniu z wewnątrzgałkowym okresem półtrwania ranibizumabu wynoszącym 4,75 dnia i bevacizumabu wynoszącym 8,25 dnia.

Występowanie poważnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych jest rzadkie w przypadku wszystkich 3 leków.W szczególności stwierdzono, że częstość występowania zdarzeń tętniczo-zakrzepowych i zgonów jest podobna w przypadku wszystkich 3 leków.

Aflibercept został zatwierdzony do stosowania do oczu w 2011 roku. Ranibizumab został zatwierdzony w czerwcu 2006 roku. Poza wskazaniami do stosowania dożylnego preparat bevacizumabu został przygotowany do podawania drogą dożylną w leczeniu zaburzeń ocznych około połowy 2005 roku.

Protokół T: Comparative Effectiveness Study of Intravitreal Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for DME

Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Network Protocol T is a two-year, randomized, wieloośrodkowe badanie kliniczne prowadzone w 89 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, oceniające bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dożylnego afliberceptu, bewacizumabu i ranibizumabu u pacjentów z DME o centralnym położeniu z ostrością wzroku od 20/32 do 20/320. To niezależne badanie było wspierane przez National Institutes of Health (NIH) i było pierwszym randomizowanym badaniem klinicznym porównującym te trzy leki anty-VEGF w dowolnym wskazaniu. Do badania zakwalifikowano 660 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana ostrości wzroku od linii podstawowej w ciągu jednego roku.

Wyniki wykazały, że wszystkie trzy leki były bezpieczne i skuteczne. W roku 1 dla pierwszorzędowego punktu końcowego aflibercept wykazał istotnie większą poprawę ostrości wzroku w porównaniu z bevacizumabem i ranibizumabem, zwłaszcza u pacjentów z gorszą ostrością wzroku. W tym badaniu prospektywnie wyodrębniono podgrupy na podstawie ostrości wzroku: 20/40 lub lepsza oraz 20/50 lub gorsza (podgrupy predefiniowane). W grupie z widzeniem 20/40 lub lepszym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między trzema lekami. W grupie z widzeniem 20/50 lub gorszym aflibercept w postaci dożylnej wykazał statystycznie istotnie lepsze wyniki ostrości wzroku przy comiesięcznych wstrzyknięciach. W grupie stosującej aflibercept dożylnie odnotowano mniejszą liczbę iniekcji (o jedną iniekcję mniej w ciągu roku) i zabiegów fotokoagulacji laserowej. Oczne i ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane występowały z podobną częstością we wszystkich 3 grupach (brak istotnych statystycznie różnic w kluczowych wskaźnikach bezpieczeństwa).

Porównanie kosztów

Jednorazowa dawka dożylnego afliberceptu (~$1,850/dawkę) jest porównywalna pod względem kosztów z ranibizumabem (~$1,950/dawkę za dawkę 0,5 mg), chociaż znacznie droższa niż złożony bevacizumab (~$50/dawkę). Jednak zatwierdzony przez FDA schemat leczenia afliberceptem dożylnym w DME i AMD wskazuje na mniejszą liczbę wstrzyknięć w czasie, w porównaniu z zatwierdzonymi przez FDA schematami leczenia ranibizumabem.

Wszystkie trzy leki są uważane za bezpieczne i skuteczne w leczeniu neowaskularnego (mokrego) zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD), obrzęku plamki w następstwie okluzji żyły siatkówki (RVO), cukrzycowego obrzęku plamki (DME) oraz, ostatnio, retinopatii cukrzycowej (DR) u pacjentów z DME. Wszystkie trzy leki są szeroko stosowane w USA i na całym świecie.

Podziękowania

Original Author: Christian Swinney B.A. i Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Dodatkowe zasoby

.