Na początku 1988 roku, Walker dołączyła do obsady NBC daytime soap opera Santa Barbara, grając Andrea Bedford. Później w tym samym roku zaczęła pojawiać się w telewizji primetime. W sezonie telewizyjnym 1989-90 zagrała główną rolę kobiecą w krótko emitowanym serialu kryminalnym NBC True Blue. Później występowała gościnnie w serialach Matlock, L.A. Law i Tales from the Crypt. W 1991 roku wystąpiła w filmie telewizyjnym NBC Perry Mason and the Case of the Fatal Fashion jako przebiegła córka postaci granej przez Dianę Muldaur. W 1993 roku wystąpiła u boku Billy’ego Campbella w krótkim komediodramacie ABC, Moon Over Miami.
W 1992 roku Walker zagrała główną rolę żeńską naprzeciwko Jean-Claude Van Damme’a w filmie akcji science-fiction Universal Soldier w reżyserii Rolanda Emmericha. Później w tym samym roku zagrała gderliwą współlokatorkę Sheili Kelley w komedii romantycznej Camerona Crowe’a Singles. Pierwszą gwiazdorską rolę zagrała w thrillerze „When the Bough Breaks” z 1994 roku. W 1995 roku zagrała drugoplanowe role w kasowym hicie Sandry Bullock While You Were Sleeping oraz w nieudanym filmie Andy’ego Garcíi Steal Big Steal Little. W następnym roku Walker zagrała u boku Shaquille’a O’Neala w komedii fantasy Kazaam.
W 1996 roku Walker została obsadzona w głównej roli jako doktor Samantha Waters w serialu kryminalnym NBC Profiler, za którą to rolę otrzymała nominację do Saturn Award for Best Actress on Television w 1998 roku oraz Satellite Award for Best Actress – Television Series Drama. W 1996 roku znalazła się na liście People’s „40 najbardziej fascynujących ludzi w telewizji”. Walker grała główną rolę przez pierwsze trzy sezony, ale odeszła z serialu jesienią 1999 roku. Została zastąpiona przez Jamie Luner jako nowa profilerka w ostatnim sezonie serialu. Później w 1999 roku, Walker współtworzył naprzeciwko Steve Zahn w filmie komediowym Happy, Texas, i zagrał główną rolę w filmie telewizyjnym Lifetime, If You Believe.
W 2002 roku, Walker wrócił do gwiazdy i produkcji ABC pilot komedii o nazwie My Wonderful Life, który nie został odebrany. W 2005 roku, wydała film dokumentalny For Norman … Wherever You Are jako reżyser i producent, który był pokazywany na kilku festiwalach filmowych. Powróciła na nowojorską scenę, występując w kilku produkcjach Off-Broadway. Od 2005 do 2010 roku Walker zagrała wiele gościnnych ról w telewizji, w tym w Sleeper Cell, ER, The Shield, Boston Legal, Law & Order, CSI: Crime Scene Investigation, Southland i Law & Order: Special Victims Unit.
W 2007 roku, Walker wystąpił w serialu dramatycznym HBO o związkach seksualnych, Tell Me You Love Me. Seria została anulowana po jednym sezonie. W 2009 roku zagrała w filmach Toe to Toe i Wonderful World u boku Matthew Brodericka. Od 2008 do 2010 roku Walker miała powracającą rolę jako agentka ATF June Stahl, główna antagonistka w serialu kryminalnym FX Sons of Anarchy.
W 2011 roku Walker zagrała główną rolę w dramacie policyjnym Lifetime The Protector, który obraca się wokół samotnej matki, która zmaga się z równowagą jej rodziny i życia zawodowego jako detektyw wydziału zabójstw LAPD. Serial został anulowany po jednym sezonie. W 2014 roku zagrała matkę głównej bohaterki Chyler Leigh w krótkim serialu NBC „Taxi Brooklyn”. Zadebiutowała jako reżyserka i scenarzystka pełnometrażowego filmu fabularnego Sex, Death and Bowling z Selmą Blair w roli głównej. W 2015 roku została obsadzona w powtarzających się rolach w dramacie kryminalnym Netflix Longmire, oraz thrillerze USA Network, Colony.
.