Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy: Insights into Genotype-Phenotype Correlation

Abstract

Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) jest rzadką chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, spowodowaną mutacjami pojedynczego genu o nazwie autoimmune regulator gene (AIRE), co skutkuje brakiem tolerancji komórek T w obrębie grasicy. Cechami charakterystycznymi zespołu są: przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna, przewlekła niedoczynność przytarczyc oraz choroba Addisona. APECED charakteryzuje się również wieloma autoimmunologicznymi manifestacjami endokrynologicznymi i nieendokrynologicznymi, a fenotyp jest często złożony. Ponadto, mimo że APECED jest chorobą monogenową, w jej obrazie klinicznym dominuje duża heterogenność zarówno pod względem nasilenia, jak i liczby składowych, nawet wśród rodzeństwa o tym samym genotypie AIRE. Zmienność obrazu klinicznego powoduje, że rozpoznanie może być trudne, a pomiędzy wystąpieniem objawów a postawieniem diagnozy często występuje znaczne opóźnienie. Ponieważ szybkie postawienie diagnozy jest niezbędne, aby zapobiec poważnym powikłaniom, klinicyści powinni być świadomi wszystkich objawów i oznak nasuwających podejrzenie choroby. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie przeglądu prezentacji klinicznej i kryteriów diagnostycznych APECED oraz skupienie się na aktualnej wiedzy na temat korelacji genotyp-fenotyp.

1. Wprowadzenie

Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) jest rzadką chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie (OMIM 240300) o złożonym fenotypie klinicznym, odkrywaną przez dziesięciolecia. APECED jest pierwszą chorobą autoimmunologiczną, której przyczyną są mutacje pojedynczego genu o nazwie autoimmune regulator gene (AIRE), który jest zlokalizowany na 21q22.3 i koduje białko o masie 55-kDa, które działa jako regulator transkrypcji w narządach związanych z układem odpornościowym. Pod względem immunologicznym zaburzenie to charakteryzuje się naciekiem limfocytarnym w narządach docelowych i pojawieniem się w surowicy autoprzeciwciał przeciwko kilku zdefiniowanym antygenom ograniczonym do tkanek, przewidując lub korelując z niewydolnością funkcjonalną. Zmienność objawów klinicznych powoduje, że rozpoznanie choroby może stanowić wyzwanie. Ponieważ szybka diagnoza jest niezbędna, aby zapobiec poważnym powikłaniom, klinicyści powinni być świadomi wszystkich objawów i symptomów nasuwających podejrzenie choroby. Celem niniejszej pracy jest omówienie obrazu klinicznego i kryteriów diagnostycznych APECED. Ponadto zwrócono uwagę na aktualny stan wiedzy na temat korelacji genotyp-fenotyp.

2. Obraz kliniczny

APECED zwykle ujawnia się w dzieciństwie, ale nowe komponenty choroby mogą pojawić się nawet w piątej dekadzie życia. Obraz kliniczny charakteryzuje się na ogół dużą heterogennością, a fenotyp jest bardzo zróżnicowany pod względem ciężkości i liczby komponentów u osób dotkniętych chorobą. Ta zmienność odzwierciedla wysoce zróżnicowany wzorzec destrukcyjnych reakcji autoimmunologicznych w stosunku do różnych narządów endokrynnych i nieendokrynnych. Przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna (CMC), przewlekła niedoczynność przytarczyc (CH) i choroba Addisona (AD) stanowią kliniczne cechy charakterystyczne zespołu, a kliniczne rozpoznanie APECED wymaga obecności co najmniej dwóch z tych trzech głównych składowych. CMC jest pierwszym objawem występującym u większości, ale nie u wszystkich opisywanych pacjentów. W rzeczywistości, w serii 23 irańskich żydowskich pacjentów tylko czterech miało stosunkowo łagodną, przemijającą kandydozę jamy ustnej. Po niej często następuje CH, przed 10 rokiem życia, a później niewydolność nadnerczy. Oprócz klasycznej triady (CMC, CH, AD), fenotyp APECED obejmuje kilka endokrynnych i nieendokrynnych objawów autoimmunologicznych, które w kilku przypadkach mogą również poprzedzać klasyczną triadę. W rzeczywistości u 10 z 91 fińskich pacjentów występowała jedna do trzech innych składowych 0,1-14 lat przed pojawieniem się któregokolwiek z głównych elementów triady. Wśród osób z CMC, 21 pacjentów miało od jednej do sześciu innych składowych przez 0,2-25 lat przed pojawieniem się CH lub AD. CMC jest objawem leżącego u jej podłoża niedoboru odporności, różni się więc w patogenezie od licznych autoimmunologicznych manifestacji APECED. Dotyka ona głównie błony śluzowej jamy ustnej, powodując łagodną postać przerywanego zapalenia kątów ust. Cięższe przypadki obejmują zapalenie większej części błony śluzowej jamy ustnej, hiperplastyczne CMC oraz postać zanikową z cienką błoną śluzową i obszarami leukoplakii. Może również wystąpić kandydoza przełyku i jelit, która charakteryzuje się bólem brzucha, wzdęciami i biegunką. Pacjenci z długotrwałą kandydozą jamy ustnej i/lub przełyku są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia raka płaskonabłonkowego przełyku. W serii badań fińskich u 10,5% pacjentów powyżej 25 roku życia rozwinął się rak płaskonabłonkowy jamy ustnej lub przełyku. Wskazuje to, że rak nie jest rzadki u tych pacjentów i dlatego kandydoza powinna być agresywnie leczona miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi wraz z dobrą higieną jamy ustnej. Krytyczne mechanizmy zwiększonej podatności na CMC u pacjentów z APECED są nadal słabo poznane, chociaż autoprzeciwciała przeciwko cytokinom wydają się być zaangażowane w patogenezę. Ostatnio w patogenezie CMC rozważa się rolę swoistych neutralizujących autoprzeciwciał przeciwko cytokinom związanym z Th17: IL-22 i IL-17F oraz towarzyszącą im utratę komórek Th17 i Th22. Z drugiej strony należy wspomnieć, że postawiono hipotezę, iż przewlekła infekcja candida może wywołać chorobę autoimmunologiczną poprzez indukcję przewlekłego stanu zapalnego z utrzymywaniem się wysokiego poziomu cytokin.

CH jest zwykle pierwszą składową endokrynologiczną. Objawy hipokalcemii mogą być niejasne, z kurczami mięśni, łagodnymi parestezjami i niezdarnością przez długi czas przed postawieniem diagnozy, a czasami hipokalcemia może się nasilić podczas choroby gorączkowej z napadami drgawek typu grand-mal. Kandydujące autoantygeny wcześniej związane z rozwojem niedoczynności przytarczyc u pacjentów z APECED, jak receptor wyczuwania wapnia (Ca-S-R) nie zostały potwierdzone jako istotny autoantygen. Ostatnio NALP5 (NATCH leucine-rich repeat protein 5) został zidentyfikowany jako cel ataku autoimmunologicznego w komórkach przytarczyc w kontekście APECED, ale autoprzeciwciała przeciwko temu antygenowi są wyjątkowo rzadkie w izolowanej niedoczynności przytarczyc.

AD pojawia się najczęściej między 5 a 15 rokiem życia. Niedoczynność nadnerczy przez długi czas może przebiegać bezobjawowo, jak również pacjenci mogą zgłaszać zmęczenie, utratę masy ciała oraz zwiększoną pigmentację błon śluzowych i skóry. Nierozpoznany przełom nadnerczowy może stanowić śmiertelne zagrożenie. Podwyższony poziom ACTH i/lub reniny w osoczu oraz niski poziom kortyzolu są charakterystycznymi objawami choroby. Należy jednak podkreślić, że sam wzrost stężenia reniny może być pierwszą biochemiczną nieprawidłowością w AZS, ponieważ destrukcja zony fascicualta i zony glomerulosa nadnerczy często nie jest równoczesna, a ta ostatnia jest pierwszą warstwą będącą celem ataku autoimmunologicznego. Większość pacjentów z APECED może wykazywać autoprzeciwciała przeciwko 21-hydroksylazie nawet na wiele lat przed klinicznym początkiem choroby. Wykrycie tych przeciwciał wymaga monitorowania funkcji nadnerczy w celu zapobiegania kryzysowi nadnerczowemu.

Spektrum endokrynopatii związanych z APECED oprócz CH i AD obejmuje hipogonadyzm hipergonadotropowy, który jest zwykle obecny tylko u dotkniętych nim kobiet, cukrzycę typu 1, autoimmunologiczne choroby tarczycy i wady przysadki mózgowej. Występowanie tych objawów jest zwykle związane z określonym zestawem narządowo swoistych autoprzeciwciał, które mogą pojawiać się na długo przed jawną manifestacją kliniczną.

Występowanie nieprawidłowości ektodermalnych jest również powszechne. Głównymi objawami ektodermalnymi w APECED są hipoplazja szkliwa zębów, dystrofia wżerowa paznokci i łysienie. Mogą również występować keratopatia, bielactwo, zwapnienia błony bębenkowej oraz wysypka z gorączką. U młodych pacjentów okresowa plamista, morbilliform, lub pokrzywkowa wysypka zwykle z gorączką może być częścią pierwszej manifestacji i w większości, pojawia się przed 5 rokiem życia. Chociaż patogeneza dystrofii ektodermalnych wydaje się być autoimmunologiczna, żadne specyficzne przeciwciała związane nie zostały zgłoszone do tej pory.

Okulistyczne manifestacje to keratopatia, suche oko, zaćma sublentikularna, iridocyclitis, odwarstwienie siatkówki i zanik nerwu wzrokowego. Wśród nich keratopatia może być poważnym powikłaniem, które przy braku odpowiedniego leczenia może prowadzić do ślepoty .

Ponadto, autoimmunizacja przewodu pokarmowego w APECED może prowadzić do autoimmunologicznego zapalenia błony śluzowej żołądka, autoimmunologicznego zapalenia wątroby i zaburzeń jelitowych z przewlekłą biegunką na przemian z upośledzeniem . Autoimmunologiczne zapalenie wątroby może przybierać różne formy, od łagodnych i samoograniczających się do ciężkich postaci wymagających leczenia immunosupresyjnego i charakteryzuje się obecnością swoistych markerów immunologicznych, takich jak autoprzeciwciała przeciwko cytochromowi P450IA2 (CYP IA2), CYP2A6 i dekarboksylazie aromatycznych L-aminokwasów (AADC). Zespół złego wchłaniania i stłuszczenie wątroby mogą być wynikiem niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki. Co ciekawe, komórki endokrynne jelit są również celem ataku autoimmunologicznego i w związku z tym sugeruje się, że dysfunkcja jelit może być również uważana za endokrynopatię. Objawy żołądkowo-jelitowe zostały powiązane z obecnością autoprzeciwciał przeciwko hydroksylazie tryptofanu (TPHAbs). Może również wystąpić kamica żółciowa .

Asplenia, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, obturacyjna choroba płuc, zapalenie naczyń, zespół Sjögrena, skórne zapalenie naczyń, niedokrwistość hemolityczna, twardzina, dysplazja śródmiąższowa i celiakia zostały również zgłoszone jako związane z APECED. Autoprzeciwciała skierowane przeciwko białku regulacyjnemu kanału potasowego (KCNRG), występującemu w komórkach nabłonka oskrzeli końcowych, zostały zasugerowane jako marker choroby płuc u pacjentów z APECED. Autoimmunologiczny charakter destrukcji nerek został potwierdzony przez badanie próbek biopsji i oznaczanie autoprzeciwciał przeciwko autoprzeciwciałom w kanalikach proksymalnych. Nabyta asplenia, występująca nawet u 20% pacjentów z APECED, powoduje upośledzenie odpowiedzi immunologicznej na bakterie otoczkowe i jest poważnym czynnikiem ryzyka rozwoju posocznicy. Asplenię można podejrzewać na podstawie obecności w rozmazie krwi obwodowej komórek Howella-Jolly’ego. Patogeneza asplenii pozostaje nieznana.

Choroba mięśniowa jest dodatkową składową APECED. Do tej pory opisano sześć przypadków o bardzo podobnych cechach klinicznych postępującej miopatii mięśni kończyn w kontekście APECED. Miopatia z zajęciem mięśni osiowych może również prowadzić do zajęcia układu oddechowego, a w końcu do zagrażającej życiu niewydolności oddechowej .

Do tej pory opisano tylko 2 przypadki zapalenia mózgu w kontekście APECED, z których jeden prowadził do ciężkiego i zagrażającego życiu stanu .

Średnia długość życia pacjentów z APECED zależy od ciężkości choroby. Ogólna śmiertelność pacjentów z APECED jest bardzo zróżnicowana w zależności od spektrum klinicznego. Najgroźniejsze manifestacje autoimmunologiczne to piorunujące martwicze zapalenie wątroby, ciężkie zaburzenia wchłaniania i cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Suboptymalna substytucja hormonalna lub nieodpowiednie postępowanie w kryzy addisonowskiej mogą również zwiększać ryzyko śmiertelności. Ponadto, pacjenci z długotrwałą kandydozą jamy ustnej są narażeni na zwiększone ryzyko zachorowania na raka płaskonabłonkowego przełyku .

Terapia ukierunkowana na chorobę nie jest obecnie dostępna, a leczenie polega głównie na substytucji hormonalnej i opiece nad objawami klinicznymi. Do tej pory leczenie immunosupresyjne było stosowane tylko w przypadku potencjalnie śmiertelnej choroby, takiej jak zapalenie wątroby, zapalenie nerek lub ciężkie zaburzenia wchłaniania. Nowe przykłady leczenia immunomodulacyjnego myszy z nokautem Aire, ukierunkowanego zarówno na komórki T, jak i B, dają nadzieję, że takie strategie mogą być w przyszłości przydatne również u tych pacjentów. Ostatnio, przeciwciało monoklonalne przeciwko komórkom B, Rituximab, zostało z powodzeniem zastosowane w leczeniu choroby płuc u pacjentów z APECED, budząc nadzieję na zastosowanie go u wszystkich pacjentów z APECED .

3. Diagnoza

Diagnoza APECED opiera się głównie na obecności dwóch z trzech najczęstszych cech klinicznych: CMC, CH, i AD. Obecność tylko jednej składowej jest wystarczająca do postawienia diagnozy, jeśli dotknięte jest nią rodzeństwo. Jednakże, wczesny obraz kliniczny może być zdominowany przez jedną z mniejszych składowych lub obecność tylko jednej głównej składowej i w takich okolicznościach APECED może być błędnie zdiagnozowane. Dlatego też u dzieci obecność składowej mniejszej powinna skłaniać do dokładnego zbadania, czy nie występują inne objawy. Kandydoza w dzieciństwie (a jeszcze częściej w okresie dojrzewania lub w wieku dorosłym) jest często niedoceniana jako początkowy objaw bardziej złożonej choroby. W niedawno przeprowadzonym badaniu 24 pacjentów dotkniętych APECED, Mazza i wsp. podkreślili znaczne opóźnienie pomiędzy pojawieniem się pierwszych objawów APECED a momentem rozpoznania choroby, ze średnim opóźnieniem diagnostycznym wynoszącym około 10 lat.

Identyfikacja przyczynowych mutacji genetycznych w AIRE może potwierdzić rozpoznanie i może być pomocna w przypadkach o nietypowym obrazie klinicznym. U około 95% pacjentów wykrywa się dwie mutacje AIRE powodujące chorobę. Autoprzeciwciała również stanowią ważne markery diagnostyczne i mogą być w niektórych przypadkach predyktorem specyficznej manifestacji choroby, jak wyszczególniono w tabeli 1.

Ostatnio neutralizujące autoprzeciwciała dla interferonów typu 1 (INF) (IFN-ω i IFN-α) zostały wysoko skorelowane z niedoborem AIRE, niezależnie od genotypu AIRE, cech APECED i czasu trwania choroby. Dlatego też wydają się one być cennym narzędziem diagnostycznym do badania pacjentów z nietypowymi objawami klinicznymi APECED zamiast droższego i nieuzasadnionego sekwencjonowania AIRE. W szczególności, przeciwciała anty-IFN-ω wydają się pojawiać bardzo wcześnie w życiu, a ich obecność praktycznie potwierdza diagnozę. Dlatego te autoprzeciwciała zostały ostatnio włączone do nowych kryteriów diagnostycznych dla rozpoznania APECED podanych przez Husebye i wsp. i przedstawionych w tabeli 2.

Do ostatecznego rozpoznania konieczne jest spełnienie jednego z trzech następujących kryteriów:

(i) obecność co najmniej dwóch z trzech głównych składowych: przewlekłej kandydozy śluzówkowo-skórnej, niedoczynności przytarczyc lub nadnerczy

Niewydolność

(ii) tylko jedna główna składowa, jeśli rodzeństwo jest dotknięte APECED

(iii) mutacje wywołujące chorobę w obu genach AIRE

Jedno z następujących trzech kryteriów sugeruje prawdopodobną diagnozę:

(i) obecność jednej z trzech głównych składowych (przed 30 rokiem życia) i co najmniej jednej ze składowych pomniejszych

(ii) dowolna składowa w obecności przeciwciał przeciwko interferonowi

(iii) dowolna składowa w obecności przeciwciał przeciwko NALP5, AADC, TPH, lub TH

AIRE (ang: regulator autoimmunologiczny, NALP5: NACHT leucine-rich repeat protein 5, AADC: aromatyczna dekarboksylaza L-kwasów, TPH: hydroksylaza tryptofanowa, TH: hydroksylaza tyrozynowa.

Tabela 2

Nowe kryteria diagnostyczne dla rozpoznania APECED podane przez Husebye i wsp. .

4. Tło genetyczne

Jak już wspomniano, APECED jest spowodowane mutacjami w regulatorze transkrypcji, AIRE. AIRE jest kluczowym czynnikiem w centralnej tolerancji dla prawidłowego rozwoju samotolerancji promującej klonalną delecję samoreaktywnych tymocytów. W komórkach nabłonka rdzenia grasicy (mTECs) AIRE indukuje ekspresję szerokiego repertuaru antygenów tkanek obwodowych (PTAs), które normalnie ulegają ekspresji na peryferiach, co ostatecznie prowadzi do delecji komórek T-autoreaktywnych. Brak AIRE powoduje zatem upośledzoną delecję klonalną samoreaktywnych tymocytów, które atakują różne narządy. Co więcej, obecnie istnieją silne dowody na ekspresję AIRE w tkankach obwodowych, nawet jeśli jej poziom jest znacznie niższy niż w komórkach zrębu grasicy. Rodowód pozatymicznych komórek wykazujących ekspresję AIRE został opisany jako zarówno mieloidalny jak i nabłonkowy, w szczególności w węzłach chłonnych, wątrobie płodowej i tkankach wyrostka robaczkowego.

Ale APECED jest rzadki, jest stosunkowo częstszy w niektórych populacjach (1 : 9000 u Żydów irańskich, 1 : 25000 u Finów i 1 : 14.400 u Sardyńczyków). Jest również dość częsta w Norwegii (1 : 90.000) i innych regionach Włoch . Chociaż najczęstszym sposobem dziedziczenia jest dziedziczenie autosomalne recesywne, włoska rodzina z APECED posiadała mutację typu missense (G228W) w eksonie 6 w heterozygotyczności, co wskazuje na dominujący wzór dziedziczenia. Dotychczas udokumentowano ponad 70 różnych mutacji genu AIRE u pacjentów z APECED (ryc. 1). Stwierdzono, że niektóre mutacje są specyficzne dla określonych populacji. R257X jest najczęstszą mutacją wśród fińskich i innych europejskich pacjentów, 1094-1106 del113 (lub 967-979 del13 bp) jest najczęstszą mutacją u brytyjskich, irlandzkich, północnoamerykańskich i norweskich pacjentów, a Y85C jest jedyną mutacją znalezioną wśród irańskich Żydów. We Włoszech APECED wykazuje zwiększoną częstość występowania w różnych regionach, w szczególności na Sardynii, w Apulii i rejonie Wenecji. Ponadto zarówno na Sardynii, jak i w Apulii zidentyfikowano osobliwe mutacje AIRE: mutację R139X w eksonie 3 na Sardynii oraz mutacje W78R i Q358X odpowiednio w eksonie 2 i 9 w Apulii. W regionie Veneto, mutacje AIRE (R257X i 979 del-13 bp odpowiednio na eksonie 6 i 8) różniły się od innych regionów Włoch, ale były podobne do tych zidentyfikowanych u pacjentów fińskich i anglosaskich. Wśród pacjentów sycylijskich typową mutacją jest R203X na eksonie 5, ale ostatnio zidentyfikowano dwie nowe mutacje (S107C i Q108fs na eksonie 3). Chociaż nie wykazują typowej mutacji genu, pacjenci z Kampanii wykazują wysoką częstotliwość mutacji w złączu ekson/intron 1. Żadna mutacja genu AIRE specyficzna dla Kalabrii nie została znaleziona u pacjentów z tą chorobą.

Rycina 1

Mutacje genu AIRE (a) i domeny funkcjonalne odpowiadających im białek (b). Zmodyfikowane przez Meloni et al .

5. Korelacja genotypowo-fenotypowa

APECED charakteryzuje się dużą zmiennością ekspresji klinicznej. W największej opisanej serii 91 pacjentów z Finlandii potwierdzono dużą zmienność fenotypu klinicznego i przebiegu klinicznego APECED. Później wielu innych autorów potwierdziło tę fenotypową heterogenność w różnych populacjach. W większości z tych badań nie stwierdzono korelacji genotyp-fenotyp. Jednak kilka obserwacji sugeruje, że korelacja genotyp-fenotyp może istnieć. W rzeczywistości fenotyp i genotyp irańskich pacjentów żydowskich są specyficzne dla ich populacji i różnią się znacznie od innych. Istnieją również dowody na różną częstość występowania hipogonadyzmu hipergonadotropowego i niedoczynności przytarczyc w zależności od płci. Ponadto, mutacja G228W została powiązana z osobliwym fenotypem. W rzeczywistości, mutacja ta wydaje się wywoływać niezwykle wysokie ryzyko autoimmunologicznego zapalenia tarczycy (AT), wykazując jednocześnie niższą penetrację dla APECED .

Na uwagę zasługuje fakt, że kliniczna ekspresja choroby może być bardzo różna nawet między rodzeństwem niosącym tę samą mutację . Taka heterogenność silnie sugeruje, że geny modyfikujące chorobę, czynniki środowiskowe, jak również dynamika układu odpornościowego mogą odgrywać rolę w modulowaniu klinicznej ekspresji zespołu.

Wraz z centralną siecią tolerancji, która jest głównie zaangażowana w patogenezę APECED, kilka innych mechanizmów obwodowych jest w stanie przyczynić się do kontroli i regulacji układu odpornościowego. Czynniki te zaangażowane są w utrzymanie homeostazy obwodowej tolerancji resztkowych klonów autoreaktywnych, które wymykają się negatywnej selekcji w obrębie grasicy i odgrywają istotną rolę w zapobieganiu lub minimalizowaniu reaktywności na autoantygeny. W tolerancji obwodowej jako możliwe mechanizmy uznaje się indukcję funkcjonalnej anergii z inaktywacją autoreaktywnych limfocytów T, usuwanie autoreaktywnych klonów na drodze apoptozy poprzez interakcję Fas/FasL oraz supresyjne działanie limfocytów T regulatorowych (Treg). Dodatkowym mechanizmem biorącym udział w kontroli reaktywności na autoprzeciwciała na obwodzie jest aktywność komórek NK (natural killer). Dlatego zmiany zależne od jednego z mechanizmów tolerancji obwodowej mogą przyczyniać się do dużej zmienności ekspresji klinicznej APECED. Dotychczas przeprowadzono niewiele badań dotyczących funkcjonowania tych mechanizmów tolerancji immunologicznej u pacjentów z APECED. Stwierdzono zmniejszenie liczby Tregs CD4+CD25+ zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z APECED. Jednak zmniejszenie liczby krążących Tregs może być również wtórne do przewlekłej infekcji grzybiczej u tych osób, dlatego ich rola patogenetyczna w tej chorobie nadal wymaga wyjaśnienia. Ostatnio zbadano kilka czynników genetycznych, środowiskowych i molekularnych potencjalnie związanych ze zmiennością fenotypową APECED u dwójki rodzeństwa dotkniętego APECED. Charakteryzowały się one skrajnie różną ekspresją fenotypową pomimo identycznego AIRE (IVS1 + 1G > C; IVS1 + 5delG). W szczególności, młodsza siostra miała łagodną postać zespołu, podczas gdy starszy mężczyzna rozwinął ciężki fenotyp wykazujący przyspieszoną fazę obejmującą przytarczyce, tarczycę, błonę śluzową jamy ustnej, skórę, wątrobę, nadnercza, jelita i żołądek, kończącą się zagrażającym życiu zespołem tylnej encefalopatii (PRES). PRES jest schorzeniem neurologicznym charakteryzującym się ostrą encefalopatią ze specyficznymi objawami radiologicznymi, rzadko opisywanym u dzieci. Patogeneza jest nadal niejasna, jednak istnieją dowody odnoszące PRES do chorób autoimmunologicznych lub stosowania lub stosowania leków immunosupresyjnych.

6. Wnioski

APECED jest rzadką, złożoną chorobą autoimmunologiczną. Rozpoznanie APECED może być trudne i mimo, że objawy pojawiają się zwykle w dzieciństwie, rozpoznanie może być opóźnione aż do drugiej dekady życia. Przyczyny trudności we wczesnym rozpoznawaniu tych pacjentów leżą również w heterogenności spektrum klinicznego, co sugeruje, że czynniki genetyczne i środowiskowe, inne niż AIRE, modulują ekspresję kliniczną. Ponadto, należy wspomnieć, że czas pojawienia się poszczególnych zaburzeń jest bardzo różny w okresie dzieciństwa, co sugeruje, że u większości pacjentów nowe komponenty choroby mogą pojawić się w 3-5 dekadzie życia. Lepsze zrozumienie tych czynników wpływających na kliniczną ekspresję choroby mogłoby z pewnością poszerzyć dotychczasową wiedzę na temat patogenezy APECED i pomóc w identyfikacji nowych celów terapeutycznych.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów.

.