Norman Reedus urodził się w Hollywood na Florydzie, jako syn Marianne i Normana Reedusów. Jest pochodzenia włoskiego (od swojej babci ojcowskiej), angielskiego, szkockiego i irlandzkiego.
Pierwszy film Normana był w 'Guillermo Del Toro”s 1997 horror thriller Mimic (1997), gdzie grał postać Jeremy. Zagrał również role w filmach „Floating”, Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), „Gossip”, 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) i Moscow Chill. W 2005 roku zagrał niewielką rolę w filmie „Antibodies” (2005) Christiana Alvarta jako niemiecki policjant. W 2008 roku wystąpił w _Red Canyon_ i Triple Nine Johna Hillcoata oraz w The Conspirator Roberta Redforda
Norman jest prawdopodobnie najbardziej znany z roli Murphy’ego MacManusa w filmie The Boondock Saints (1999) u boku Seana Patricka Flanery’ego i Willema Dafoe. Wystąpił również naprzeciwko Flanery’ego w sequelu z 2009 roku The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
Od 2010 roku występuje jako Daryl Dixon w serialu AMC The Walking Dead (2010). Postać nie była pierwotnie w serii komiksów o tej samej nazwie, ale został stworzony specjalnie dla Reedus po jego przesłuchaniu do postaci Merle Dixon. Twórca komiksów The Walking Dead, Robert Kirkman, stwierdził, że czuje się „absolutnie błogosławiony, że zaszczycił serial swoją obecnością i sposobem, w jaki wszedł i przejął tę rolę oraz zdefiniował Daryla Dixona”. Portret Normana w pierwszym sezonie zainspirował wszystkich scenarzystów do zrobienia tego, co zrobiliśmy z nim w drugim sezonie. Uwielbiamy go pisać i kończymy robiąc z nim fajne rzeczy”.