Brain Gene Tops the List for Making Humans, Human

Dlaczego ludzie mają tak duże mózgi? Ta ewolucyjna zagadka od wieków stanowi wyzwanie dla naukowców, ale niektórzy badacze wykorzystują genetykę, a konkretnie te geny, które można znaleźć tylko u Homo sapiens, aby znaleźć odpowiedź.

ARHGAP11B, gen występujący tylko u ludzi, jest znany ze swojej roli w rozszerzaniu neocortex, części mózgu odpowiedzialnej za wyższe funkcje poznawcze, takie jak język i planowanie. W eksperymentach opisanych szczegółowo w nowym badaniu opublikowanym dziś w czasopiśmie Science, naukowcy wprowadzili gen do płodów marmozet, które, podobnie jak ludzie, są naczelnymi, ale nie są nosicielami tego genu. Zespół odkrył, że po 101 dniach neokortezy rozwijających się mózgów małp były większe i miały więcej fałd w tkance niż normalne płody małp bez genu.

Mając więcej fałd w tej części mózgu jest ważne, ponieważ te fałdy zwiększają powierzchnię dostępną dla komórek mózgowych, lub neuronów, nie czyniąc mózgu zbyt dużym dla czaszki. Wykazanie, że ludzki gen spełnia podobny cel w mózgu innego naczelnego zapewnia nowy wgląd w to, jak ludzie mogli ewoluować i może wskazać drogę do przyszłych metod leczenia chorób mózgu.

Mózg, wzmocniony

Gen ARHGAP11B pojawił się około 5 milionów lat temu, niedługo po ewolucyjnym podziale między przodkami szympansów i ludzi. Pojawił się on poprzez mutację, gdy inny gen, ARHGAP11A, został skopiowany lub zduplikowany. Jednak licząca 5 milionów lat wersja ARHGAP11B, znana jako wersja „ancestral B”, nie jest tą, którą ludzie mają dzisiaj. Naukowcy uważają, że inna mutacja ARHGAP11B wystąpiła u przodków człowieka między 1,5 miliona a 500 000 lat temu, tworząc gen specyficzny dla człowieka, którego badacze użyli w swoich najnowszych badaniach.

„Ta specyficzna dla człowieka sekwencja jest absolutnie niezbędna dla zdolności genu do wzmacniania odpowiednich komórek macierzystych mózgu w rozwoju” – mówi Wieland Huttner z Instytutu Biologii Komórki Molekularnej Maxa Plancka, jeden z autorów badania.

Poprzednie badania wykazały podobne efekty u myszy i fretek zmodyfikowanych tak, aby miały „nową wersję B” genu. Jednak użycie tych modeli zwierzęcych oznaczało, że gen niekoniecznie był wyrażony w ten sam sposób, w jaki jest u ludzi. Autor badania Michael Heide, również z Instytutu Maxa Plancka, mówi, że zespół chciał badać organizm modelowy blisko spokrewniony z ludźmi, a dwie najbardziej praktyczne opcje to marmozeta i makak.

„Myśleliśmy, że marmozeta będzie lepszym modelem, ponieważ neocortex makaka ma wiele cech, które dzieli z naszym dużym i złożonym neocortex. Jednakże, marmozeta jest gładka i bardzo mała w rozmiarze.” Tak więc, wszelkie zmiany w rozmiarze i kształcie neocortex marmozety byłyby łatwe do zauważenia.

Aby wprowadzić gen do embrionów małp, badacze użyli „lentiwirusa”, nośnika wirusa, który nie może się replikować. Lentiwirus zawierał ARHGAP11B, jak również marker białkowy, który pozwoliłby badaczom zobaczyć, gdzie ten gen został wyrażony. Dołączyli gen promotora, czyli sekwencję DNA, która reguluje ekspresję określonych genów.

Debra Silver, badaczka w Duke University Institute for Brain Sciences, mówi, że metody naukowców w tym badaniu, ulepszone w stosunku do tych stosowanych u myszy i fretek, nadają dużą wagę znaczeniu wyników. „Jednym z wyzwań jest to, że możesz mieć nienormalnie wysokie poziomy . To tak, jakby wziąć ciężarówkę Mack do prowadzenia czegoś w porównaniu z czymś subtelniejszym jak Toyota. Chodzi o to, z tym próbują zbliżyć się do tego, co byłoby normalnie wyrażone w ludzkim mózgu.”

W dodatku, Silver mówi, badanie wykazało, że dominujący efekt genu, oprócz zwiększenia rozmiaru i liczby fałd w neocortex, jest kontrolowanie produkcji niektórych neuronów, które rozwijają się później i są ważniejsze dla przetwarzania wyższego rzędu.

Megan Dennis, która bada genetykę ludzkiego mózgu na Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis, MIND Institute, ale nie była zaangażowana w badania, powiedziała, że te badania osiągnęły duży krok, udowadniając efekt genu w naczelnych.

„Mamy całą listę genów, które uważamy, że mogą być ważne w tym, co czyni nas unikalnie ludzkimi, ale bardzo rzadko ostatecznie pokazaliśmy, że faktycznie są one przyczyniają się”, mówi Dennis. „I muszę powiedzieć, że badanie takie jak to naprawdę przynosi ARHGAP11B na szczyt listy jako gen, który może być bardzo dobrze ważny w rozwoju ludzkiego mózgu.”

Co nas czeka

Ponieważ ARHGAP11B znajduje się w regionie ludzkiego genomu, o którym wiadomo, że jest związany z niepełnosprawnością intelektualną, schizofrenią i epilepsją, dowiedzenie się więcej o tym, jak funkcjonuje, może być również ważne dla zrozumienia choroby. Na przykład, ludzkie mózgi, które stają się zbyt duże (macrocephalized) może cierpieć zestaw neurologicznych i behawioralnych zaburzeń, w tym autyzmu.

Zrozumienie unikalnie ludzkich genów, takich jak ARHGAP11B również może pomóc w rozwoju nowych rodzajów terapii. Autorzy badania sugerują, że gen ten może być przydatny w hodowli komórek macierzystych, które mogłyby pomóc w leczeniu chorób takich jak choroba Parkinsona, gdzie zidentyfikowano wyraźne mutacje.

Ale pomysł wykorzystania tego genu lub innych podobnych do niego w celu zmiany istotnej struktury i funkcji ludzkiego mózgu budzi wiele obaw etycznych dotyczących zarówno modeli testowania na zwierzętach, jak i inżynierii genetycznej.

„Musisz być bardzo ostrożny”, mówi Huttner. „Jeśli dokonujesz manipulacji genetycznych u ludzi, możesz to zrobić tylko wtedy, gdy jest to leczenie choroby, w której masz nieprawidłową mutację i przywracasz ją do zidentyfikowanej normalnej sekwencji. Tylko wtedy. Ale żeby próbować 'ulepszać’ ludzi, nie ma mowy.”

.