WPROWADZENIE
Postęp w medycznym i chirurgicznym leczeniu niewydolności serca w ostatnich dekadach obejmuje stosowanie nowych leków, kardiowerterów-defibrylatorów do terapii resynchronizującej oraz urządzeń wspomagających pracę komór; jednak przeszczep serca pozostaje leczeniem z wyboru w przypadkach opornych na leczenie.1-3 Entuzjazm, jaki towarzyszył pierwszej transplantacji wykonanej przez Christiaana Barnarda w 1967 roku, szybko osłabł z powodu częstych powikłań pooperacyjnych i wysokiej wczesnej śmiertelności związanej z odrzucaniem przeszczepu i zakażeniem. Wprowadzenie cyklosporyny i innych postępów w latach 80. radykalnie poprawiło rokowanie tych chorych i doprowadziło do wydłużenia czasu przeżycia oraz powszechnego stosowania tej techniki.4 Z międzynarodowych i hiszpańskich rejestrów wynika, że mediana przeżycia chorych po przeszczepie jest obecnie nieco wyższa i wynosi 10 lat, a około 14 lat dla tych, którzy przeżyją pierwszy rok, czyli rok o największej częstości powikłań.5,6
W najstarszych programach transplantacyjnych grupa chorych po przeszczepieniu, u których obserwacja przekracza 20 lat, staje się obecnie liczna.7 Jednak w żadnej dużej serii nie opisano dotychczas biorców przeszczepu z ponad 20-letnią obserwacją. Istnieje tylko niewielka kohorta,8 a zatem cechy kliniczne związane z wydłużonym czasem przeżycia nie są dobrze poznane. Stan czynnościowy, jakość życia, choroby współistniejące oraz częstość występowania i przyczyny zgonów w tym okresie również nie są dobrze poznane, mimo że są to ważne aspekty u pacjentów, którzy otrzymywali leki immunosupresyjne przez 20 lat. Ta podgrupa pacjentów była celem naszego badania.
METODY
Przeprowadzono retrospektywny przegląd z wykorzystaniem baz danych, historii chorób i raportów patologii anatomicznej dotyczących pacjentów, którzy otrzymali przeszczep serca w naszym szpitalu od września 1984 roku do maja 2012 roku. Dla parametrów związanych z kontynuacją tych pacjentów, aktualny status pacjenta został potwierdzony telefonicznie.
Pacjenci w naszym badaniu otrzymali przeszczepy między wrześniem 1984 a majem 1992 roku. Dla tego badania przeżycie zostało zdefiniowane jako czas do śmierci lub retransplantacji z powodu niewydolności przeszczepu. Z naszego badania wyłączono wszystkich pacjentów, którzy otrzymali jednoczesny przeszczep serca i płuc, a także pacjentów z retransplantacją serca, wykazaną w innych badaniach, aby mieć znacznie różniącą się zachorowalność i śmiertelność od tej z de novo transplantacji serca. Wszystkich chorych podzielono na 3 grupy w zależności od zaawansowania klinicznego: chorzy, którzy zmarli w ciągu 1 roku (grupa A), najczęściej z przyczyn związanych z zabiegiem operacyjnym i ostrym odrzucaniem lub powikłaniami infekcyjnymi, chorzy, którzy przeżyli pierwszy rok, ale nie przeżyli 20 lat (grupa B) oraz chorzy, którzy przeżyli ponad 20 lat bez konieczności retransplantacji (grupa C). Ta ostatnia grupa była przedmiotem naszego badania, a jej charakterystykę szczegółowo opisano w pracy. Porównanie z grupą B przeprowadzono w celu określenia cech związanych z przeżyciem długoterminowym. Grupa porównawcza dla chorych z grupy A nie obejmowała chorych, którzy zmarli we wczesnym okresie po transplantacji, ponieważ czynniki związane z wczesną śmiertelnością były przedmiotem licznych badań i nie są interesujące w identyfikacji czynników związanych z bardzo długim przeżyciem u chorych, którzy przeżyli operację.3,4
Leczenie immunosupresyjne u wszystkich chorych rozpoczęto jako terapię potrójną cyklosporyną, azatiopryną i prednizonem. Większość pacjentów otrzymała terapię indukcyjną muromonabem (OKT3), początkowo 2 tygodnie, a po 1987 roku 1 tydzień. Rutynowe protokoły odstawiania steroidów lub innych leków immunosupresyjnych nie były stosowane w naszym szpitalu, chociaż po pierwszym roku utrzymywano niski próg odstawiania leków powodujących znaczące działania niepożądane.
Przeanalizowaliśmy 62 zmienne związane z biorcami, dawcami, procedurami i zdarzeniami podczas obserwacji, które są tymi samymi zmiennymi używanymi w hiszpańskim rejestrze.6
Analiza statystyczna
W analizie opisowej zmiennych, parametry o rozkładzie normalnym zostały opisane jako średnie odchylenie standardowe, a te o rozkładzie innym niż normalny zostały opisane jako mediana (zakres). Do porównań zmiennych ilościowych zastosowano test t-Studenta w przypadku zmiennych o rozkładzie normalnym oraz testy nieparametryczne w pozostałych przypadkach. Wszystkie zmienne jakościowe porównano testem χ2, a wszystkie wskaźniki przeżycia opisano za pomocą krzywych Kaplana-Meiera.
W celu identyfikacji cech związanych z przeżyciem>20 lat przeprowadzono analizę dwuczynnikową, która obejmowała charakterystykę biorcy, dawcy i operacji. Wszystkie zmienne związane z przeżyciem >20 lat z poziomem istotności PP
Wyniki
Od pierwszego przeszczepienia serca w 1984 roku do maja 2012 roku w naszym szpitalu przeprowadzono 761 transplantacji serca u 736 pacjentów, w tym 25 retransplantacji i 30 transplantacji serca-płuc. Do krzywej przeżycia po przeszczepieniu serca de novo w naszym szpitalu włączono łącznie 706 chorych. Ogólną krzywą przeżycia naszej serii przedstawiono na rycinie 1. Wskaźniki przeżycia aktuarialnego wynosiły 75% w ciągu 1 roku, 64% w ciągu 5 lat, 53% w ciągu 10 lat, 40% w ciągu 15 lat i 26% w ciągu 20 lat.
Aktuarialna krzywa przeżycia pacjentów po przeszczepie serca z 1984 roku.
Z 183 przeszczepów wykonanych przed majem 1992 roku przeżyło 39 pacjentów, którzy stanowią główny przedmiot naszego badania (ryc. 2). Ogólną charakterystykę przedstawiono w Tabeli 1 i porównano z charakterystyką grupy kontrolnej, która obejmowała 90 pacjentów, którzy przeżyli pierwszy rok, ale zmarli przed ukończeniem 20 lat obserwacji.
Wykres przepływu dla badanej populacji.
Charakterystyka pacjentów przeżywających >20 lub
| Charakterystyka | 20-.year survivors (n=39) | Controls (n=90) | P |
| Wiek, lat | 35.2±13,6 | 46,5±12,7 | |
| Płeć męska | 33 (84) | 83 (92.2) | .338 |
| BMI | 22±4.1 | 24.3±4.1 | .007 |
| Niedopasowanie płci | |||
| Dopasowanie | 31 (79) | 63 (70) | .289 |
| Mężczyzna biorca-dawca kobieta | 4 (10) | 20 (22.5) | .258 |
| Female recipient-male donor | 3 (7) | 6 (6.7) | .411 |
| Weight mismatch>20% | 15 (38) | 18 (23.7) | .079 |
| Zaburzenia czynności nerek | 7 (17) | 17 (20.7) | 1 |
| Cukrzyca insulinozależna | 1 (2.5) | 4 (4.4) | 1 |
| Nadciśnienie tętnicze | 4 (10) | 13 (15.1) | .58 |
| Grupa serologiczna zagrożona wirusem cytomegalii | 2 (9.1) | 3 (5,9) | .63 |
| Czynne palenie | 3 (7,6) | 10 (12,7) | .15 |
| Były palacz mniej niż 10 lat | 3 (7.6) | 1 (1,3) | .16 |
| Niepalący lub były palacz >10 lat | 33 (84) | 68 (86.1) | .78 |
| Leczenie inotropowe | 7 (18) | 29 (32.2) | .19 |
| Diagnostyka przed transplantacją | |||
| Rozszerzona choroba serca | 23 (59) | 24 (30) | .006 |
| Inne etiologie | 16 (41) | 66 (70) | |
| Wentylacja mechaniczna | 1 (2,5) | 13 (14,6) | .063 |
| Wspomaganie mechaniczne | 35 (11) | 82 (8) | .788 |
| Historia krążenia pozaustrojowego | 4 (10) | 24 (26.7) | .06 |
| Pilna transplantacja | 23 (59) | 33 (45.8) | .14 |
| Wiek dawcy, lata | 21.8±6.6 | 23.1±7,2 | .34 |
| BMI dawcy | 23±3 | 23,3±3 | .72 |
| Przyczyna zgonu dawcy, TBI | 35 (89) | 71 (92.2) | .73 |
| Mediana czasu niedokrwienia, min | 160 | 195 | .025 |
| Mediana czasu krążenia pozaustrojowego, min | 101 | 119 | .206 |
BMI, wskaźnik masy ciała; TBI, traumatyczne uszkodzenie mózgu.
Jeśli nie wskazano inaczej, wartości wyrażono jako nie. (%) lub średnia± odchylenie standardowe.
W porównaniu obu grup, następujące zmienne wykazywały statystycznie istotny związek z przeżyciem >20 lat: niższy wiek i niższy wskaźnik masy ciała biorcy, kardiomiopatia rozstrzeniowa jako rozpoznanie przed przeszczepem, historia krążenia pozaustrojowego i krótszy czas niedokrwienia podczas operacji. Następujące zmienne wykazywały pewne tendencje, ale nie osiągnęły istotności statystycznej: dysproporcja masy ciała>20% (jeśli dawca był młodszy od biorcy) i wentylacja mechaniczna. Inne zmienne, które zostały uwzględnione, takie jak starszy wiek dawcy, historia cukrzycy, ryzyko wirusa cytomegalii (negatywny biorca i pozytywny dawca) oraz liczba odrzuceń w pierwszym roku po przeszczepie nie były związane z mniejszą przeżywalnością w naszej serii.
Zmienne z PTable 2). W szczególności, w modelu zidentyfikowano 2 zmienne: wiek biorcy
Analiza wielowariantowa
| Zmienna | Powszechność. | OR (95%CI) | P |
| Wiek>45 lat | 66 (51) | 3.9 (1.6-9.7) | .002 |
| Kardiomiopatia idiopatyczna | 47 (36) | 3,3 (1,4-7,8) | .012 |
95%CI, 95% przedział ufności; OR, odds ratio.
Podczas średniej obserwacji trwającej 30 miesięcy zmarło 6 z 39 biorców z bardzo długim przeżyciem, co stanowi przeżycie 84% i średnią roczną śmiertelność 6%. Tylko 1 pacjent został utracony w obserwacji. Aktuarialną krzywą przeżycia w 20 lat po przeszczepie przedstawiono na rycinie 2. Spośród zgonów 3 były spowodowane powikłaniami infekcyjnymi (zapalenie płuc, wstrząs septyczny spowodowany zapaleniem otrzewnej wtórnym do perforacji okrężnicy i sepsa nieznanego pochodzenia), 2 nowotworami (rak płuca i języka), a 1 niewydolnością serca związaną z waskulopatią alloprzeszczepu.
W przypadku samodzielności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, większość (82%) z 33 pacjentów, którzy przeżyli w czasie badania, była całkowicie samodzielna, podczas gdy 6% było częściowo zależnych, a 12% było całkowicie zależnych. Ograniczenia funkcjonalne w połowie przypadków przypisywano chorobom układu kostno-mięśniowego, natomiast pozostałe wynikały z przyczyn naczyniowych i neurologicznych.
W trakcie obserwacji odnotowano występowanie częstych powikłań u pacjentów po przeszczepie. Jeśli chodzi o powikłania infekcyjne, 8 pacjentów (20%) było hospitalizowanych w okresie obserwacji z powodu zakażeń bakteryjnych, głównie układu oddechowego, moczowego i tkanek miękkich, a kolejnych 10 (26%) doświadczyło poważnych zakażeń wirusowych (4 z powodu cytomegalii, 1 opryszczkowego zapalenia mózgu wywołanego przez herpes simplex virus 2, 3 przypadków ospy wietrznej zoster, 1 zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i 2 zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C, z których 1 miał marskość wątroby jako powikłanie wymagające przeszczepienia wątroby, które się powiodło).
W sumie 38% pacjentów, którzy przeżyli, miało jakiś rodzaj nowotworu złośliwego, głównie łagodne guzy skóry (60%), następnie nowotwory narządów litych (języka, płuc i wątroby), a tylko 1 prezentował nowotwór krwi.
Po 20 latach od transplantacji większość (84%) pacjentów prezentowała przewlekłą chorobę nerek, ze średnim szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej 59 mL/min. Łącznie 36% miało niewydolność nerek w stadium 2, 48% w stadium 3, a 15% w stadium 4. W chwili pisania pracy żaden z pacjentów nie wymagał definitywnego leczenia nerkozastępczego. Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego były bardzo rozpowszechnione: 94% miało nadciśnienie, 87% miało hiperlipidemię, a 15% miało cukrzycę.
Pacjenci przechodzili koronarografię co 3 lata zgodnie z naszym lokalnym protokołem wykrywania waskulopatii alloprzeszczepu; często towarzyszyła temu ultrasonografia wewnątrznaczyniowa. W sumie 35 (89%) pacjentów prezentowało pewien stopień waskulopatii alloprzeszczepu, chociaż większość (72%) nie miała istotnych zmian w naczyniach wieńcowych. W przypadku pacjentów, u których wykonano badanie ultrasonografii wewnątrznaczyniowej, 27% zostało zakwalifikowanych do II klasy Stanforda, 11% do III klasy Stanforda, a 58% do IV klasy Stanforda. Do tej pory 3 z tych biorców wymagało przezskórnej rewaskularyzacji (w 1 przypadku nieudanej). U dwóch z nich stwierdzono dysfunkcję skurczową przeszczepu, z frakcją wyrzutową lewej komory 40%.
Dziewięciu pacjentów prezentowało istotne arytmie. Jeden z nich wymagał ablacji z powodu częstoskurczu komorowego, a 8 (20%) wymagało wszczepienia stymulatora z powodu objawowej bradyarytmii w pewnym momencie w trakcie ich postępu klinicznego.
Rysunek 3 przedstawia częstość występowania głównych powikłań w grupie długotrwałego przeżycia.
Powikłania w ciągu obserwacji po 20 latach od przeszczepienia serca.
AV, allograft vasculopathy.
W zakresie immunosupresji, u większości pacjentów wycofano 1 lub więcej składników początkowej potrójnej terapii, tak że 76% było leczonych 2 lekami w czasie badania. Najczęstszym połączeniem była cyklosporyna i kortykosteroid (13 pacjentów ), następnie cyklosporyna i azatiopryna (5 pacjentów ), cyklosporyna i mykofenolan mofetylu (3 pacjentów ), cyklosporyna plus ewerolimus (2 pacjentów ) oraz ewerolimus plus prednizon (3 pacjentów ). Jeden pacjent otrzymał połączenie takrolimusu i mykofenolanu, a inny, ewerolimus z mykofenolanem.
Cyklosporyna była zwykle zmieniana z powodu zaburzeń czynności nerek, azatiopryna z powodu nieprawidłowości w morfologii krwi (leukocytopenia), a kortykosteroidy z powodu nawracających zakażeń lub zaburzeń metabolicznych, takich jak trudna do kontrolowania cukrzyca lub osteoporoza. Pacjenci z rzadkimi infekcjami lub nowotworami złośliwymi o znacznych następstwach ostatecznie zostali przestawieni na monoterapię.
DISCUSSION
Wdrożone w ostatnich dziesięcioleciach postępy w prowadzeniu i obserwacji pacjentów z przeszczepem serca pozwoliły na uzyskanie wydłużonych wskaźników przeżycia.4-6 Obecnie 20-letnie wskaźniki przeżycia w krajowych i międzynarodowych rejestrach wynoszą >20%, podobnie jak 26% zgłoszone w naszej serii.5,6 Podobnie jak w przypadku międzynarodowych rejestrów, początkowa śmiertelność obserwowana w naszej krzywej jest wysoka dla obecnych standardów ze względu na względną wagę procedur przeprowadzonych na początku serii w latach 80. i na początku lat 90. XX wieku, ale zmniejsza się, gdy uwzględnia się tylko niedawnych pacjentów chirurgicznych. Wpływa na to nie tylko krzywa uczenia się, ale także postępy w immunosupresji, profilaktyce chorób zakaźnych oraz monitorowaniu i zarządzaniu różnymi rodzajami odrzucania.
Z ilościowego punktu widzenia śmiertelność po pierwszym roku staje się bardziej stabilna, a wskaźnik śmiertelności pozostaje stały. Roczna śmiertelność wynosiła 2,5% w naszej serii, 2,6% w hiszpańskim rejestrze przeszczepów serca i 3,5% w rejestrze Międzynarodowego Towarzystwa Transplantacji Serca i Płuc (ISHLT).5,6 Dla porównania, śmiertelność w populacji ogólnej w wieku 55-60 lat w Hiszpanii wynosi około 0,5%.7 W porównaniu z tymi danymi, u biorców, którzy osiągnęli 20 lat po przeszczepieniu w naszej serii, śmiertelność wynosiła 6% na rok obserwacji; jednak liczbę tę należy traktować z ostrożnością ze względu na małą liczbę pacjentów i zgonów podczas obserwacji.
Chociaż w ostatnich latach opublikowano kilka artykułów na temat długoterminowej obserwacji pacjentów po przeszczepieniu, większość z tych badań obejmowała okres obserwacji pierwszych 15 lat8-13, a tylko kilka trwało tak długo, jak 20 lat.14,15 W różnych badaniach, szczególnie w tych opublikowanych ostatnio, czynniki związane z dłuższym przeżyciem były zgodne z tymi, które zidentyfikowano w naszej serii. Należały do nich niski wiek biorcy,11,13 niższy wskaźnik masy ciała w momencie przeszczepu,11,12 rozpoznanie niedokrwienia przed przeszczepem,11-13 i krótszy czas niedokrwienia przeszczepu.11,12
W przeciwieństwie do tego, inne czynniki zidentyfikowane w tych seriach, takie jak niski wiek dawcy,13 grupa serologiczna z ryzykiem zakażenia wirusem cytomegalii,14 palenie tytoniu,14 i historia cukrzycy,14 które zostały uznane za czynniki prognostyczne, nie były związane z przeżyciem>20 lat w naszej serii. Kilka powodów, które mogą wyjaśnić tę rozbieżność w naszej serii, obejmuje wiek dawcy, który był znacznie niższy we wszystkich przypadkach, zgodnie z ówczesną praktyką. Niemniej jednak, niski odsetek pacjentów z potwierdzonym paleniem tytoniu, cukrzycą i serologiczną grupą ryzyka zakażenia wirusem cytomegalii w naszej serii uniemożliwił odpowiednią ocenę ich wpływu w naszym badaniu.
Analiza późnych przyczyn zgonu po przeszczepie serca wykazuje, że naczynia alloprzeszczepu i nowotwory dominują po pierwszym roku. U chorych, którzy przeżyli pierwszą dekadę, kiedy to bardziej rozpowszechniona jest waskulopatia alloprzeszczepu, główną przyczyną zgonu wydają się być nowotwory. W dużych seriach z 15-letnim okresem obserwacji jako główną przyczynę zgonu podawano nowotwory złośliwe (35,8%), następnie waskulopatię alloprzeszczepu (24,7%) i infekcje wywołane przez drobnoustroje inne niż wirus cytomegalii (8,6%). U naszych chorych zgony były nieliczne. Jednak te same przyczyny zgonów, z nieco inną częstością, obserwowano po 20 latach od przeszczepienia; dominowały infekcje, następnie nowotwory, a w 1 przypadku – waskulopatia alloprzeszczepu.14
Postęp tych chorych charakteryzuje się typowymi powikłaniami związanymi z przeszczepieniem i przewlekłą immunosupresją, takimi jak nawracające infekcje bakteryjne i wirusowe, przewlekła choroba nerek, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia i nowotwory. W naszej serii większość pacjentów (84%) wykazywała pewien stopień dysfunkcji nerek po 20 latach od transplantacji, co wydaje się być zgodne z częstością występowania choroby nerek (65%) odnotowaną w rejestrze ISHLT po 10 latach obserwacji; jest bardzo prawdopodobne, że przedłużenie obserwacji u tych pacjentów do 20 lat wykazałoby liczby wysoce zgodne z naszymi. W rejestrze ISHLT, 4% pacjentów otrzymywało leczenie nerkozastępcze w 10 lat po transplantacji. Żaden z naszych 39 pacjentów nie jest dializowany, chociaż u 15% stwierdzono klirens kreatyniny
mL/min, co oznacza, że z czasem niektórzy z nich mogą wymagać leczenia nerkozastępczego. Podobnie jak w przypadku doświadczeń międzynarodowych, w kohorcie pacjentów po przeszczepach sprzed 1992 roku, którzy zmarli w ciągu 20 lat, w naszym szpitalu 4% wymagało hemodializy przed śmiercią.
W odniesieniu do częstości występowania czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, nie mamy danych po 5 latach w rejestrze ISHLT do porównania. Jednak dane z tego rejestru wydają się zgodne z naszymi, ponieważ większość pacjentów już prezentuje nadciśnienie i hiperlipidemię w ciągu 5 lat, podobnie jak pacjenci z naszej serii.
Pośród powikłań kostno-mięśniowych, osteoporoza jest najczęstsza i wiąże się ze znacznym ograniczeniem funkcjonalnym w wielu przypadkach. Częstość ta jest prawdopodobnie spowodowana długotrwałą ekspozycją na kortykosteroidy i w wielu przypadkach była przyczyną odstawienia kortykosteroidów.
Mimo tych wszystkich powikłań, jakość życia pacjentów z naszej serii wydaje się być bardzo akceptowalna, ponieważ 82% badanych było niezależnych w zakresie czynności życia codziennego. W międzynarodowych rejestrach ten parametr był podobnie oceniany, ale dane są przedstawione tylko dla pierwszych 5 lat obserwacji, z liczbami dla pełnej autonomii wynoszącymi około 90%. Jest to pierwszy przypadek oceny tego parametru po ponad 2 dekadach immunosupresji.
W seriach, w których oceniano wczesny postęp transplantacji, ostre odrzucanie było opisywane jako główna przyczyna śmiertelności. Z biegiem lat staje się jednak mniej powszechne i chociaż większość pacjentów w wieku 20 lat otrzymuje znacznie mniejszą immunosupresję, w naszej serii praktycznie nie było zdarzeń, które można by powiązać z ostrym odrzucaniem komórkowym. Nie możemy wykluczyć, że ta uprzywilejowana podgrupa biorców może mieć pewien stopień tolerancji immunologicznej swoich przeszczepów. Dlatego w naszym przypadku woleliśmy znacznie zmniejszyć obciążenie immunosupresyjne.
Ograniczenia
Ta praca ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, jest to badanie retrospektywne przeprowadzone w jednym ośrodku, dlatego nie możemy wykluczyć obecności czynników lokalnych, które mogły wpłynąć na wyniki i/lub obserwację. Stosunkowo mała liczba pacjentów w grupie, która przeżyła po 20 latach od transplantacji, choć oczywiście uzasadniona, oznacza, że wnioski z analizy statystycznej należy traktować z ostrożnością.
Po drugie, dane dotyczące jakości życia zostały ocenione i zebrane przez kardiologa, który przeprowadził obserwację w ambulatorium, a nie za pomocą standaryzowanego narzędzia, takiego jak zatwierdzony kwestionariusz.
WNIOSKI
Jedna czwarta wszystkich pacjentów po przeszczepie serca od początku naszego doświadczenia osiągnęła przeżycie >20 lat z tym samym przeszczepem. Predyktory tego korzystnego wyniku obejmowały wiek biorcy
Nowe badania mające na celu identyfikację cech biorcy i dawcy, które przewidują bardzo długie przeżycie w dużych seriach, mogą przyczynić się do lepszej alokacji nielicznych obecnie dostępnych dawców.
KONFLIKTY INTERESÓW
Nie zgłoszono.
.