Podczas eksploracji Zakupu Luizjany z Lewisem i Clarkiem, zachorował pod koniec lipca 1804 roku. 31 lipca Floyd napisał w swoim dzienniku: „Jestem bardzo chory i byłem przez jakiś czas, ale znowu odzyskałem zdrowie.” Jednak po tym pozornym wyzdrowieniu wkrótce nastąpił poważny zwrot ku gorszemu. William Clark opisał śmierć Floyda jako tę „z wielkim opanowaniem” i że przed śmiercią Floyd powiedział do Clarka: „Odchodzę. Proszę, napisz do mnie list.”
Odbył się pogrzeb, a Floyd został pochowany na urwisku z widokiem na rzekę Missouri. Ekspedycja nazwała to miejsce Floyd’s Bluff na jego cześć. Tej nocy rozbili obóz przy ujściu rzeki Floyd, „około 30 jardów szerokości, piękny wieczór.”
Clark zdiagnozował stan, który doprowadził do śmierci Floyda, jako kolkę żółciową, choć współcześni lekarze i historycy uważają, że śmierć Floyda była raczej spowodowana pęknięciem wyrostka robaczkowego. Krótkie „wyzdrowienie”, które opisał Floyd, mogło oznaczać tymczasową ulgę, jaką przyniosło pęknięcie organu, po którym nastąpiłoby śmiertelne zapalenie otrzewnej. Jeśli tak było, bo nie było znane lekarstwo na zapalenie wyrostka robaczkowego w tym czasie, byłby nie lepiej, gdyby był z najlepszych lekarzy dzień.
.