Co by było, gdybyśmy naprawdę mogli cofnąć zegary naszych ciał? W niektórych przypadkach, to może być naprawdę dobra rzecz. Weźmy na przykład chorobę sierpowatokrwinkową. Plaga dziesiątków tysięcy ludzi na całym świecie, wynika z wady genetycznej hemoglobiny, białka przenoszącego tlen w czerwonych krwinkach.
Normalnie, nasze ciała mogą produkować dwie formy hemoglobiny: hemoglobinę dorosłych, formę podatną na mutację sierpowatą; oraz hemoglobinę płodową, która jest w dużej mierze produkowana podczas rozwoju i przez krótki czas po urodzeniu. Nasze ciała kończą przechodzenie z produkcji hemoglobiny płodowej na hemoglobinę dorosłą w wieku około czterech do sześciu miesięcy – w tym samym przedziale czasowym, w którym dzieci z mutacją sierpowatą po raz pierwszy zaczynają wykazywać objawy choroby.
Heoglobina płodowa nie jest dotknięta mutacją sierpowatą i jeśli jest produkowana na wystarczającym poziomie, może zrekompensować zmutowaną formę dorosłą: Te rzadkie jednostki, które mają mutację sierpowatą, ale które naturalnie noszą wysoki poziom hemoglobiny płodowej w ich krwiobiegu, mają tendencję do posiadania niewielu lub bardzo łagodnych objawów.
„Wiemy z badań klinicznych, że organizm musi produkować komórki zawierające tylko 15 do 20 procent hemoglobiny, aby odwrócić chorobę sierpowatą,” mówi Stuart Orkin, szef oddziału hematologii/onkologii w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie i przewodniczący onkologii dziecięcej w Dana-Farber. Orkin badał chorobę sierpowatokrwinkową i pokrewne zaburzenia krwi, takie jak β-talasemia, przez trzy dekady.
Zrozumiałe jest, że odwrócenie tego przełącznika i sprawienie, że czerwone krwinki znów będą działać młodo, może odwrócić chorobę. Pierwsze wskazówki dotyczące tego, który przełącznik należy przełączyć, pojawiły się w 2008 r., kiedy badania asocjacyjne obejmujące cały genom pacjentów z chorobą sierpowatokrwinkową zwróciły uwagę na gen dla czynnika transkrypcyjnego o nazwie BCL11A. W następnym roku Orkin i jego koledzy ustalili rolę BCL11A jako przełącznika między płodem a dorosłymi, pokazując, że poprzez genetyczne wyłączenie tego genu mogą aktywować hemoglobinę płodową i wyciszyć zmutowaną hemoglobinę dorosłą w ludzkich prekursorach czerwonych krwinek in vitro.
Orkin i jego zespół ostatnio zrobili kolejny krok: Wyłączając gen, byli w stanie skorygować chorobę sierpowatokrwinkową w dwóch różnych modelach mysich. Osiemdziesiąt pięć procent czerwonych krwinek u tych myszy nosiło hemoglobinę płodową, a średnio 30 procent hemoglobiny zawartej w tych komórkach było typu płodowego – o wiele więcej niż potrzeba do odwrócenia choroby. Co więcej, myszy nie wykazywały żadnych cech klinicznych sierpowatości, a ich czerwone krwinki wyglądały normalnie: bez śladu sierpa.
„Dzięki tym wynikom wiemy, że teraz mamy cel, który, jeśli możemy opracować sposoby inaktywacji lub wyciszenia go klinicznie, może być bardzo korzystny dla ludzi z sierpowatością”, mówi Orkin. „Badamy również białko przeciwko bibliotekom substancji chemicznych w nadziei na zidentyfikowanie związków, które zakłócają działanie BCL11A i uważamy, że może ono również być obiecującym celem dla terapii genetycznych.”
BCL11A może mieć rolę do odegrania w innych zaburzeniach krwi, takich jak β-talasemia. Ona również wynika z dziedzicznego defektu hemoglobiny, aczkolwiek innego niż choroba sierpowatokrwinkowa. I objawia się jako ciężka niedokrwistość, która również pojawia się w pierwszym roku życia – w tych samych ramach czasowych, co choroba sierpowatokrwinkowa i przejście z hemoglobiny płodowej na dorosłą.
Orkin i Vijay Sankaran, pracownik kliniczny w jego laboratorium, niedawno opublikowali badania trzech rodzin z niezwykłymi formami β-talasemii. Członkowie wszystkich trzech mieli kliniczne cechy β-talasemii, ale z niespotykanie wysokim poziomem hemoglobiny płodowej. Sankaran przeanalizował geny hemoglobiny i ich sąsiadów, odkrywając, że w tych trzech rodzinach brakowało odcinka DNA pomiędzy genami dla dwóch łańcuchów składowych dorosłej hemoglobiny – w regionie, w którym, jak się okazało, BCL11A się przyłącza.
Utrata miejsca wiązania oznaczała, że czynnik transkrypcyjny nie mógł wykonywać swojego normalnego zadania wyciszania hemoglobiny płodowej, wyjaśniając dlaczego te rodziny nosiły o wiele więcej w swoich czerwonych krwinkach, jednocześnie podkreślając znaczenie tego regionu genomu dla kontrolowania produkcji hemoglobiny.
„Znalezienie tych rodzin było prawdziwym dobrodziejstwem,” mówi Sankaran. „Dało nam możliwość pokazania, jak dopasowanie map genetycznych do cech klinicznych może nam wiele powiedzieć o tym, jak regulujemy produkcję hemoglobiny i jak to się ma do ludzkich chorób, takich jak talasemia.”
.