Abstract
Background. W leczeniu raka jelita grubego (CC) zastosowano wiele czynników prognostycznych. Jednak związek między lateralnością (bocznością) CC a rokowaniem pozostaje nadal przedmiotem badań. Cele. Ocena wpływu lateralności na występowanie i przeżywalność CC, z wykorzystaniem populacyjnej kohorty Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). Metody. Retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem danych z programu SEER (2007-2015). Wyniki. Spośród 163 980 pacjentów z CC, 85 779 (52,3%) chorowało na prawostronnego CC (RCC), a 78 201 (47,7%) na lewostronnego CC (LCC). Rozkład stopnia zaawansowania był następujący: stopień I – 24,1%; stopień II – 27,3%; stopień III – 28,2%; stopień IV – 20,4%. W skorygowanym podejściu zmodyfikowanej regresji Poissona dla współczynnika ryzyka (RR), pacjenci z LCC częściej byli mężczyznami (RR = 1,14; 95% CI 1,12-1,15, p<0,001). W porównaniu z rakami w stadium I, raki w stadium II (RR = 0,88, 95% CI 0,87-0,90, p<0,001) rzadziej były LCC. W stadium IV CC nieznacznie rzadziej występował jako lewostronny (RR = 0,98, 95% CI 0,98, 0,96-1,00, p = 0,028). Mediana całkowitego przeżycia (OS) dla RCC wyniosła 87 miesięcy. Mediana OS dla LCC nie została ustalona, ponieważ ponad połowa pacjentów, u których rozpoznano LCC, żyła jeszcze w momencie przeprowadzania analizy. W skorygowanym modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa, osoby z LCC w stadium I, III i IV miały lepsze OS w porównaniu z osobami z RCC w dopasowanym stadium (skorygowane HR = 0,87; 95% CI 0,85-0,88, p<0,001). Natomiast OS było gorsze u chorych w II stopniu zaawansowania, u których stwierdzono LCC (adjusted Hazard ratio = 1,06; 95% CI 1,02-1,11, p = 0,004). Przeżycie swoiste dla CC (CSS) było lepsze w przypadku LCC niż RCC w stadiach III i IV, ale gorsze w II. Wnioski. W tym populacyjnym badaniu kohortowym LCC wiąże się z lepszym OS i CSS. Przewagę w zakresie przeżycia całkowitego przypisuje się chorobie w stadium I, III i IV. Osoby z chorobą w II stopniu zaawansowania wykazują lepsze przeżycie, jeśli CC jest prawostronny.
1. Wprowadzenie
Rak jelita grubego (CC) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych w Stanach Zjednoczonych i stanowi drugą główną przyczynę zgonów w świecie zachodnim. Wiele czynników prognostycznych jest używanych do kierowania terapią, ale wartość lateralności (boczności) CC w rokowaniu pozostaje kontrowersyjna. Różnice pomiędzy prawą i lewą częścią okrężnicy wynikają z cech histologicznych, genetycznych i immunologicznych, z których wszystkie mogą mieć znaczenie prognostyczne. W szczególności, prawa i lewa okrężnica różnią się anatomicznie i embriologicznie: proksymalna okrężnica pochodzi z jelita środkowego i jest perfundowana głównie przez odgałęzienia tętnicy krezkowej górnej, podczas gdy dystalna okrężnica i odbytnica pochodzą z jelita tylnego i otrzymują krew przez tętnicę krezkową dolną.
Wiele badań badało wartość prognostyczną lateralności z niejednolitymi wynikami. Rzeczywiście, podczas gdy niektórzy badacze zgłosili lepsze przeżycie wśród osób z prawostronnym rakiem jelita grubego (RCC), inni nie stwierdzili różnicy w przeżyciu między chorobami lewo- i prawostronnymi . Jedno badanie z 2016 r. wykazało, że RCC wiąże się z wydłużonym przeżyciem przy użyciu propensity score matching . Jednak metaanaliza 15 badań przeprowadzonych w tym samym roku wykazała znaczącą korzyść w zakresie przeżycia dla lewostronnego raka okrężnicy (LCC). Dalsze analizy podgrup wykazały istotne różnice prognostyczne w krajach zachodnich. Coroczne spotkanie Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego w 2016 roku i coroczne spotkanie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej w 2016 roku opisały słabe przeżycie dla pacjentów z przerzutowym RCC , szczególnie tych z guzami typu dzikiego RAS .
Te sprzeczne wyniki i wcześniej opublikowane badania odnowiły nasze zainteresowanie badaniem wpływu lateralności na przeżycie CC.
2. Metody
2.1. Study Design and Study Population
To jest retrospektywne badanie kohortowe wykorzystujące bazę danych SEER do identyfikacji CC ze wszystkich rejestrów ujętych w programie SEER 18 (San Francisco, Connecticut, Detroit, California, Kentucky, Louisiana, New Jersey, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, New Mexico, Seattle, Utah, Alaska, San Jose-Monterey, Los Angeles, Rural Georgia i Metropolitan Atlanta), u których rozpoznano histologicznie raka jelita grubego. Kody histologiczne SEER 8140, 8141, 8143, 8147, 8210, 8211, 8213, 8260, 8261, 8622, 8263, 8480, 8481, 8490, 8510, i 8560 zostały użyte dla CC zdiagnozowanych w latach 2007-2015. Pierwotne lokalizacje nowotworu określono za pomocą Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób Onkologicznych 3rd Edition (ICD-0-3), z następującymi kodami lokalizacji: C18.0, C18.2, C18.3, C18.4, C18.5, C18.6, C18.7 oraz C19-9. Rejestr indeksowy został wykorzystany do zaklasyfikowania pacjentów do różnych regionów geograficznych: Midwestern (Detroit i Iowa), Western (Kalifornia, Los Angeles, San Francisco, Hawaje, Nowy Meksyk, Seattle, Utah, Alaska i San Jose-Monterey), Southern (Rural Georgia, Kentucky, Louisiana, Metropolitan Atlanta i Greater Georgia) oraz North Eastern (New Jersey i Connecticut). Raka (American Joint Committee on Cancer, AJCC) 6. i 7. edycji dla wszystkich nowotworów zdiagnozowanych w 2010 roku i później; pacjenci zdiagnozowani przed 2010 rokiem są klasyfikowani wyłącznie według 6. edycji AJCC. Zastosowano 6. edycję AJCC, aby uwzględnić wszystkich pacjentów zdiagnozowanych między 2007 a 2015 rokiem. Kryteria wykluczenia obejmują (1) wiek poniżej 18 lat; (2) stadium 0 lub guz in situ; (3) nieznane stadium guza; (4) nieznane miejsce guza pierwotnego; (5) niedostępne dane dotyczące inscenizacji; (6) pacjent zmarł i przyczyna zgonu nieznana; oraz (7) historia wcześniejszego nowotworu (Figura 1).
2.2. Źródło danych
Baza danych SEER składa się z danych gromadzonych przez National Cancer Institute. Program SEER zbiera i publikuje dane dotyczące zachorowalności na raka i przeżycia przy użyciu populacyjnych rejestrów nowotworów, które obejmują około 28% populacji Stanów Zjednoczonych. Program rutynowo zbiera dane na temat danych demograficznych pacjentów, miejsc występowania nowotworów, morfologii nowotworów, stagingu, leczenia chirurgicznego i obserwacji.
3. Główne miary wyników
Naszym głównym wynikiem zainteresowania było przeżycie całkowite (OS) i przeżycie swoiste dla raka jelita grubego (CSS) pomiędzy prawostronnym i lewostronnym rakiem jelita grubego. Drugim wynikiem było prawdopodobieństwo prezentacji jako raka lewostronnego lub prawostronnego w stadiach I-IV. Prawostronne nowotwory były obliczane na podstawie kątnicy, okrężnicy wstępującej, zgięcia wątrobowego i okrężnicy poprzecznej, podczas gdy lewostronne nowotwory były obliczane na podstawie zgięcia śledzionowego, okrężnicy zstępującej, okrężnicy esowatej i połączenia odbytniczo-żołądkowego. Oszacowaliśmy przeżycie w miesiącach od daty diagnozy do daty śmierci dla osób, które nie przeżyły; koniec okresu obserwacji został użyty do określenia przeżycia dla osób, które przeżyły. Pacjenci zostali podzieleni na trzy grupy na podstawie wieku: młodzi (<50 lat -49 ), w średnim wieku (50-69 lat) i starsi (70 lat lub więcej).
3.1. Analiza statystyczna
Charakterystykę wyjściową i różnice w grupach porównywano za pomocą testu Chi kwadrat Pearsona (X2) dla proporcji. Zmienne nieparametryczne porównywano za pomocą testu U Manna-Whitneya. Do analizy przeżycia zastosowano metodę Kaplana-Meiera, a do równości funkcji przeżycia test logrank. Zmienne ciągłe analizowano za pomocą testu t-Studenta. Krokowe modele regresji wieloczynnikowej Coxa zbudowano metodą forward, korygując je o wyjściowe dane demograficzne, leczenie i charakterystykę guza. Zmienne włączone do skorygowanych modeli miały p-value <0,05 dla wyniku zainteresowania w analizie jednoczynnikowej. Zmienne te pozostały w ostatecznym modelu, jeśli nadal były istotne przy P<0,05 w ostatecznym modelu skorygowanym, ponieważ wartość p <0,05 została uznana za statystycznie istotną w tym badaniu.
Zmodyfikowane podejście Poissona z uogólnionym modelem liniowym (glm) zostało użyte do oszacowania współczynnika ryzyka (RR) i przedziałów ufności obliczonych przy użyciu metody wariancji błędu odpornego. Wybór modelu został dokonany przy użyciu kryterium informacyjnego Akaike (AIC). Wybrano model o najmniejszym AIC (244872). Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu Stata w wersji 14.2 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
4. Wyniki
4.1. Study Population
Z 612 291 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem histologicznym CC, wykluczono tych z rozpoznaniem jako nowotwór złośliwy, rak odbytnicy i inne nowotwory bez znaczenia (Rycina 1). 163 980 pacjentów zostało wykorzystanych w ostatecznej analizie. Kryteria wykluczenia i włączenia dla pacjentów wykorzystanych w ostatecznej analizie przedstawiono na rycinie 1.
4.2. Charakterystyka pacjentów
W przypadku 163 980 pacjentów 85 779 (52,3%) było prawostronnym CC (RCC), a 78 201 (47,7%) lewostronnym CC (LCC). Średni wiek (±SD) wynosił . Rozkład zaawansowania AJCC CC wynosił: 24,1% – I stopień, 27,3% – II stopień, 28,2% – III stopień i 20,4% – IV stopień (tab. I). W przypadku raków jelita grubego T4 częściej występowały raki prawostronne (14 490 ) w porównaniu z rakami lewostronnymi (12 069 %), . RCC również częściej występowały jako N2 (14 311 ), . W przypadku choroby w stadium IV nie było różnicy w proporcji między rakami lewostronnymi i prawostronnymi .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
SD = odchylenie standardowe, AJCC = American Joint Commission on Cancer, Nx = rak w pobliskich węzłach chłonnych nie może być zmierzony, a <50 = 18-49.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
W skorygowanym podejściu zmodyfikowanej regresji Poissona dla współczynnika ryzyka (RR), pacjenci z LCC rzadziej byli w średnim wieku (50-69 lat) (RR = 0.84; 95% CI 0,83-0,85, p<0,001), starsi (70-89) (RR = 0,61; 95% CI 0,60-0,62, p<0,001) w porównaniu z młodymi (<50 lat). Osoby z LCC częściej były również płci męskiej (RR = 1,14; 95% CI 1,12-1,15, p<0,001). Rak w II stopniu zaawansowania (RR = 0,88; 95% CI 0,87-0,90, p<0,001) rzadziej był LCC, a w IV stopniu zaawansowania (RR = 0,98, 95% CI 0,96-1,00, P = 0,028) choroby tylko nieznacznie, rzadziej były LCC . Stopnie III (RR = 0,73; 95% CI 0,71-075) i IV (RR = 0,68; 95% CI 0,65-0,71) CCs były mniej prawdopodobne, aby być LCC, (patrz Tabela 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ref = referencja; NOS = nie określono inaczej.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4.3. Colon Cancer Laterality and Survival
Mediana całkowitego przeżycia (OS) dla prawostronnego raka jelita grubego (RCC) wynosiła 87 miesięcy. Mediana OS w przypadku lewostronnego raka jelita grubego (LCC) nie mogła zostać określona, ponieważ ponad 50% pacjentów z LCC nadal żyło w momencie przeprowadzania analizy (ryc. 2). Mediana przeżycia swoistego dla nowotworu nie została ustalona dla LCC lub RCC, ponieważ ponad połowa pacjentów uwzględnionych w zbiorze danych nadal żyła w czasie analizy (Supplementary Figure S1). Mediana OS dla stadiów III i IV wynosiła odpowiednio 101 i 17 miesięcy (Figura 3), podczas gdy mediana CSS dla stadiów IV choroby wynosiła 18 miesięcy (Supplementary Figure S2). Na rycinach 4(a), 4(b), 4(c) i 4(d) przedstawiono OS dla stadiów zaawansowania raka jelita grubego stratyfikowanych według bocznicy. W skorygowanym modelu Cox proportional Hazard, osoby z LCC miały lepsze OS (skorygowane HR = 0,87; 95% CI 0,85-0,88, p<0,001) . Stopnie I (aHR = 0,90; 95% CI 0,86-0,95, p<0,001), III (aHR = 0,85; 95% CI 0,82-0,88, p<0,001) i IV (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,0001) miały lepsze OS dla LCC, ale gorsze OS dla II stopnia (aHR = 1,06; 95% CI 1,02-1,11, p = 0,004) LCC.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ref = referencja; HR = hazard ratio.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a) Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) dla raka jelita grubego poboczność/boczność, etap 1
(b) Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) dla raka okrężnicy poboczność/boczność, etap 2
(c) Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) dla raka okrężnicy po stronie/bocznej, etap 3
(d) Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) dla raka jelita grubego poboczność/boczność, etap 4
(a) Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) dla raka jelita grubego po stronie/bocznej, etap 1
(b) Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) dla raka okrężnicy po stronie/bocznej, etap 2
(c) Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) dla raka okrężnicy po stronie/bocznej, etap 3
(d) Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (OS) dla raka jelita grubego sidedness/laterality, stadium 4
Przeżycie swoiste dla CC (CSS) było lepsze dla LCC (aHR = 0.87; 95% CI 0,85-0,89, p<0,001) w porównaniu z RCC. Chociaż CSS było gorsze dla LCC w stadiach II (aHR = 1,30, 95% CI 1,23-1,38, p<0,001), to było lepsze w stadiach III (aHR = 0,84; 95% CI 0,80-0,87, p<0,001) i IV (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,001) (tab. 4).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dla całej kohorty, 3- i 5-letnie przeżycie całkowite wynosiło odpowiednio 70,0% i 60,2% (p<0,05). 3-letnie przeżycie całkowite dla RCC i LCC wynosiło odpowiednio 67,6% i 72,5% (p<0,001), natomiast 5-letnie przeżycie całkowite wynosiło 58,1% dla RCC i 62,4% dla LCC (P = 0,003).
5. Dyskusja
Nasze wyniki wskazują, że lateralność ma wpływ na OS i CSS zarówno w przypadku wczesnego, jak i późnego stadium CC. LCC jest związany z lepszym OS i CSS w porównaniu z RCC u osób prezentujących stadium I, III lub IV choroby. Jednakże, z powodów, które nie zostały jeszcze wyjaśnione, pacjenci z chorobą w stadium II wykazywali gorsze OS i CSS, gdy nowotwór pierwotny był zlokalizowany po stronie lewej. Zauważyliśmy również, że osoby z LCCs częściej były młode, podczas gdy RCCs były częstsze wśród starszej kohorty.
Nasze wyniki są zgodne z tymi zgłoszonymi w badaniu z 2017 roku przez Lim i wsp . Badacze przeprowadzili retrospektywną analizę 414 pacjentów z Korei Południowej i stwierdzili, że pacjenci z RCC częściej prezentowali większe nowotwory i bardziej zaawansowaną chorobę węzłową w porównaniu z osobami z LCC. Osoby z RCC charakteryzowały się również gorszym 5-letnim OS w porównaniu z osobami z LCC (odpowiednio 82,1% i 88,7%). Nasza analiza wykazała podobne wyniki: 5-letnie OS chorych z RCC było istotnie niższe niż chorych z LCC i wynosiło odpowiednio 58,1% i 62,4%.
Przegląd systematyczny i metaanaliza przeprowadzona przez Petrelli i wsp. potwierdziła, że LCC w porównaniu z RCC wiąże się z istotnie mniejszym ryzykiem zgonu. Grupa Petrelli przeanalizowała ponad 1,4 mln pacjentów w 66 badaniach i doszła do wniosku, że „występowanie guza po lewej stronie okrężnicy wiąże się z bezwzględnym 19% zmniejszeniem ryzyka zgonu”. Co ważne, lateralność okazała się mieć wartość prognostyczną niezależną od stadium zaawansowania, rasy i chemioterapii adjuwantowej. Grupa Petrelli wykazała również, że różnica w przeżywalności pomiędzy LCC i RCC jest najbardziej znacząca wśród osób z chorobą w stadium IV. Nasza analiza wykazała, że przewaga przeżycia całkowitego w przypadku LCC dotyczyła przede wszystkim chorych w I, III i IV stopniu zaawansowania choroby. W rzeczywistości guzy lewostronne paradoksalnie stanowiły negatywny czynnik prognostyczny wśród chorych w II stopniu zaawansowania choroby (tab. 4). Grupa Petrelli zaobserwowała, że obecność niestabilności mikrosatelitarnej (microsatellite instability – MSI) wiązała się z korzystnym wynikiem w II stopniu zaawansowania CC. Co ciekawe, z powodów, które nie zostały jeszcze ustalone, prawdopodobieństwo wystąpienia MSI-dodatniego w II stopniu RCC jest większe niż w II stopniu LCC. Dlatego wydłużone przeżycie związane z II stopniem RCC może być związane z MSI.
Ważne jest, aby uznać badania, w których uzyskano sprzeczne wyniki. W niedawnym populacyjnym retrospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym przez Karima i wsp. autorzy wykorzystali dane z prowincji Ontario w Kanadzie i nie stwierdzili istotnej różnicy w przeżyciu przy porównaniu LCC i RCC oraz stwierdzili, że „lateralność choroby nie jest związana z długoterminowym OS lub CSS”. Co ciekawe, badacze zaobserwowali jednak, że w przypadku RCC częściej niż w przypadku LCC występował stopień zaawansowania T4 i słabo zróżnicowane cechy histologiczne; nie jest jasne, dlaczego przeżycie było podobne w obu grupach, mimo bardziej agresywnych cech związanych z RCC. Ograniczenia badania grupy Karima obejmują brak korekty czynników zakłócających, które stanowią czynniki prognostyczne w CC, takich jak rasa i pochodzenie etniczne. Rzeczywiście, wskaźniki śmiertelności w CC różnią się istotnie pomiędzy różnymi grupami etnicznymi, a zatem brak dostosowania do tych czynników zakłócających był istotnym ograniczeniem badania Karima i wsp.
Najbardziej znaczące zmniejszenie przeżycia związane z lateralnością obserwuje się u pacjentów z chorobą w IV stadium. Nasze wyniki są zgodne z innymi badaniami, które wykazują znacznie krótszy czas przeżycia wśród osób z RCC w porównaniu do osób z LCC. Istotnie, zostało to jednoznacznie wykazane w dwóch odrębnych badaniach przeprowadzonych przez Loupakisa oraz Paski i wsp. Grupa Loupakis oceniała związek pomiędzy lokalizacją guza a parametrami przeżycia u pacjentów z wcześniej nieleczonym RCC w stadium IV, otrzymujących chemioterapię pierwszej linii ± bevacizumab w trzech niezależnych kohortach: prospektywnym badaniu farmakogenetycznym (PROVETTA) i dwóch randomizowanych badaniach III fazy, AVF2107g i NO16966. W badaniu PROVETTA pacjenci z LCC charakteryzowali się lepszym OS. Tak było również w badaniach AVF2107g i NO16966. Autorzy stwierdzili, że lokalizacja guza pierwotnego jest ważnym czynnikiem prognostycznym u wcześniej nieleczonych chorych na CC w IV stopniu zaawansowania.
Istnieje kilka hipotez, które mogą tłumaczyć nasze wyniki. Istnieją znaczące różnice immunologiczne pomiędzy proksymalną i dystalną częścią okrężnicy. Zapalenie, nabłonkowe uszkodzenie i zwiększona komórkowa przepuszczalność są najbardziej wspólne w proksymalnym regionie okrężnicy. Postuluje się, że procesy te są wynikiem działania interleukiny-6 wydzielanej przez unikalny mikrobiom obecny w tym rejonie jelita grubego. Można zatem przypuszczać, że złe rokowanie obserwowane w RCC jest częściowo spowodowane przewlekłym procesem zapalnym, a w konsekwencji karcynogenezą. Rzeczywiście, niektórzy autorzy wysunęli hipotezę, że produkcja cytokin prozapalnych promuje agresywny CC poprzez zwiększoną proliferację nabłonka, upośledzoną apoptozę i/lub angiogenezę. Prawostronne raki jelita grubego są znane z wysokiego MSI. Sama obecność MSI może nie być w stanie wyjaśnić różnicy w śmiertelności między prawostronnymi i lewostronnymi rakami jelita grubego. Phipps i wsp. stwierdzili zwiększoną pozytywność MSI w RCC, ale ogólny wynik i przeżycie były nadal złe. W dalszej pracy Yamauchi i wsp. zauważyli, że częstość występowania fenotypu metylatora wysp cytozyno-fosforanowo-guaninowych (CpG) (CIMP-high), MSI-high oraz mutacji BRAF stopniowo wzrastała od odbytnicy (<2,3%) do okrężnicy wstępującej (36-40%), a następnie spadała w kątnicy (12-22%). Obecność mutacji BRAF i CIMP-high mutacje są związane z gorszym rokowaniem . Może to tłumaczyć gorsze przeżycie całkowite dla RCC w naszej kohorcie.
Interesująco, nasza analiza wykazała, że młode osoby były częściej dotknięte LCC, podczas gdy RCC były częstsze wśród osób starszych. Przyczyna zależności między wiekiem a lokalizacją guza nie została jeszcze ustalona. Jednak rosnący wiek stanowi negatywny czynnik prognostyczny w raku jelita grubego. Dlatego możliwe jest, że gorsze ogólne przeżycie obserwowane u osób z RCC w naszej kohorcie może być związane z wiekiem pacjenta, z towarzyszącymi licznymi chorobami współistniejącymi.
Ponadto, gorsze OS i CSS związane z RCC mogą być związane z badaniami przesiewowymi. Rzeczywiście, w kilku badaniach wykazano, że mniejsza zachorowalność i śmiertelność w LCC wynika ze stosunkowo wczesnej diagnostyki za pomocą kolonoskopii. Podczas gdy LCC częściej występują z oczywistymi objawami, takimi jak krwawienie z odbytnicy i zmiana nawyków jelitowych, co prowadzi do poszukiwania wczesnej opieki, RCC częściej występują z subtelnymi objawami, takimi jak niedokrwistość mikrocytarna i utrata masy ciała, które nie są łatwe do wykrycia aż do zaawansowanego stadium. W naszym badaniu wykazano, że RCC częściej występował w stadium T4 i zaawansowanym węzłowym (N), co może być związane z późnym rozpoznaniem.
RCC, w porównaniu z LCC, istotnie częściej był rakiem śluzowym (10,7% w porównaniu z 5,0%) lub sygnetowatym (1,4% w porównaniu z 0,7%). Jest to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami w literaturze. Gruczolakorak śluzowaty produkuje mucynę, która przebija się przez ściany guza i sprzyja rozszerzaniu się guza; zapowiada to złe rokowanie, jak również słabą odpowiedź na chemioterapię neoadjuwantową i adjuwantową. Rzeczywiście, analiza podgrup badań FIRE 3 i CALGB/SWOG 80405 wykazała, że terapia przeciw receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu przynosi mniejsze korzyści u chorych na RCC. Raki pierścienia sygnetowatego są agresywne i mają skłonność do rozległego rozsiewu śródściennego, a także do tworzenia otrzewnej karcinomatozy. W konsekwencji, guzy te wiążą się z ogólnie złym rokowaniem. Lepsze OS i CSS dla LCC mogą zatem wynikać z mniejszej skłonności raków śluzowatych i sygnetowatych do rozwoju po lewej stronie.
Nasze badanie ma pewne ograniczenia. Po pierwsze, ze względu na jego retrospektywny charakter nie mogliśmy ocenić związku przyczynowego. Ponadto, projekt badania jest z natury podatny na błąd selekcji. Po drugie, baza danych SEER nie obejmuje znanych czynników prognostycznych, takich jak palenie tytoniu, dieta i otyłość, ani danych wyjściowych dotyczących chorób współistniejących; może to zatem podlegać szczątkowemu uwarunkowaniu, pomimo analizy wieloczynnikowej. Baza danych SEER nie zawiera również informacji o nieoperacyjnych terapiach ukierunkowanych na raka. Co więcej, nie można było określić markerów nowotworowych, takich jak status MSI i BRAF, które mają wartość prognostyczną. Pomimo tych ograniczeń, główną zaletą tego badania jest duża liczebność próby, która pozwala na szerokie i uogólnione spojrzenie na prezentację i przeżycie w przypadku bocznej lokalizacji CC.
6. Wnioski
W tym populacyjnym badaniu kohortowym, LCC mają lepsze OS i CSS przeżycia. Przewagę w zakresie przeżycia całkowitego stwierdzono również dla LCC w stadiach I, III i IV, natomiast gorsze przeżycie odnotowano w stadium II. Prawdopodobieństwo wystąpienia LCC w II i IV stopniu zaawansowania jest niezależnie mniejsze. Wyniki tego badania mogą wspierać lateralność jako wskaźnik prognostyczny przy rozważaniu leczenia raka jelita grubego.
Dostępność danych
Dane są dostępne w https://seer.cancer.gov/data i mogą być udostępnione na żądanie.
Conflicts of Interest
Autorzy nie mają żadnych związków z przemysłem i żadnych potencjalnych finansowych konfliktów interesów istotnych dla przedłożonego manuskryptu.
Authors’ Contributions
Mark B. Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma, and Santhosh Ambika wymyślili i zaplanowali pracę. Mark B. Ulanja napisał wstępny manuskrypt. Mohit Rishi, Darryll R. Patterson, Nageshwara Gullapalli, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma i Santhosh Ambika wspierali pisanie manuskryptu. Bryce D. Beutler, Mohit Rishi, Mokshya Sharma i Santhosh Ambika dokonali korekty manuskryptu. Obliczenia wykonał Mark B. Ulanja. Santhosh Ambika i Nageshwara Gullapalli nadzorowali wyniki tego projektu. Wszyscy autorzy omówili wyniki i przyczynili się do ostatecznej wersji manuskryptu.
Podziękowania
Jesteśmy wdzięczni Wei Yang, Ph.D., M.D., dyrektorowi wykonawczemu, Nevada Center for Surveys, Evaluation and Statistics, za jego sugestie i wsparcie. Dziękujemy również Paschal Awingura Apanga, MBchB, Ph.D. Candidate (Epidemiology), University of Nevada, Reno, za jego wkład i sugestie w całym procesie składania tego manuskryptu razem.
Materiały uzupełniające
Supplementary 1. Rycina S1: Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia swoistego dla raka okrężnicy (CSS) dla prawostronnego raka okrężnicy (RCC) i lewostronnego raka okrężnicy (LCC). Krzywa prawie łączy się po 5 latach obserwacji. Mediana przeżycia swoistego dla raka jelita grubego nie mogła być obliczona na podstawie krzywej, ponieważ ponad połowa pacjentów, u których zdiagnozowano raka jelita grubego, nadal żyła w czasie analizy.
Uzupełnienie 2. Figura S2: Funkcja przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia swoistego dla raka jelita grubego (CSS) dla stadiów AJCC. AJCC I ma lepszą przeżywalność, a następnie AJCC II, a następnie AJCC III. Najgorsze przeżycie dla AJCC IV. Mediana CSS nie mogła być obliczona dla AJCC I-III, z krzywej, ponieważ ponad połowa pacjentów, u których zdiagnozowano raka jelita grubego, nadal żyła w czasie analizy. AJCC I, AJCC II, AJCC III i AJCC IV = stopnie zaawansowania odpowiednio 1, 2, 3 i 4 według American Joint Commission on Cancer (AJCC).
.