Condemned 2: Bloodshot rozgrywa się 11 miesięcy po wydarzeniach z pierwszej części Condemned. Tajemnicze zjawisko powodujące szaloną przemoc i masową psychozę wśród bezdomnych w Metro City tylko się nasiliło, a w całym mieście wybuchają masowe zamieszki. Protagonista Ethan Thomas, po rezygnacji z pracy w jednostce FBI zajmującej się seryjnymi przestępstwami po wydarzeniach związanych ze śledztwem w sprawie seryjnego mordercy X, wpadł w spiralę upadku i obecnie jest bezdomny, agresywny i jest alkoholikiem. Nadal cierpi na paranormalne wizje, a jego alkoholizm objawia się nawet jako antagonistyczne alter-ego, które dokucza mu podczas jego halucynacji.
Pod rozkazami dyrektora Farrella, Ethan zostaje zwerbowany z powrotem do SCU, aby zbadać sprawę morderstwa swojego dawnego mentora Malcolma Vanhorna. Pomaga mu jego stary partner Rosa i dowodzony przez wrogiego i antagonistycznego agenta Dorlanda, dowódcy taktycznego SCU. W trakcie dochodzenia Ethana, odkrywa, że jego nemezis Serial Killer X jest nadal żywy, po został pielęgnowane z powrotem do zdrowia przez wuja Malcolm Vanhorn po strzale w głowę na koniec oryginalnego Condemned. Serial Killer X zabił Malcolm Vanhorn, jak również Metro City’s Mayor Rachel Mars, i ostatecznie porywa dyrektora Farrell.
Ethan i Rosa również odkryć źródło wszystkich kłopotów miasta jest tajna organizacja znana jako „Oro”, kult podpowiedzi w pierwszym Condemned, którego członkowie używać bolesne implanty metalowe rozwijać sonic uprawnienia, które pozwalają im wpływać i kontrolować resztę ludzkości. Rosa teoretyzuje, że są one źródłem wszystkich zbrodni ludzkości, wojen i nienawiści.
Serial Killer X, dowiedziawszy się o Oro, chce teraz okiełznać ich soniczną zdolność, a obecnie zabija i dokonuje sekcji członków Oro, aby uzyskać tę zdolność. Oro są znacznie potężniejsi, niż wcześniej sądzono; ich członkowie obejmują wielu wysoko postawionych członków społeczeństwa, w tym burmistrza Marsa, dyrektora Farrella i agenta Dorlanda. Oro kontrolują również SCU, a Dorland i jego zespoły taktyczne próbują zabić Ethana, gdy ten odkrywa ich sekret. Ethan walczy z pomocą Rosy i agenta SCU Pierce’a LeRue, a nawet Seryjnego Mordercy X, który ratuje Ethana z SCU, nazywając go „przyszłą inwestycją”.
Malcolm Vanhorn, który spędził życie walcząc z Oro, pozostawia Ethanowi nagraną wiadomość ujawniającą ostateczną prawdę; rodzice Ethana byli członkami Oro, którzy uciekli z organizacji i zostali za to zabici. Sam Ethan jest „Remedium”, od dawna przepowiedzianą istotą posiadającą „doskonale wyewoluowane” struny głosowe zdolne do generowania sonicznej mocy Oro bez metalowych implantów, których używają Oro. Zdolności Ethana są potężniejsze niż Oros, zdolne do niszczenia ciała i kości. Remedy jest przeznaczony do bycia „głosem przeciwstawnym do głosu Oro”. W rezultacie agent Dorland i Oro chcą śmierci Ethana. Dyrektor Farrell, część odłamu Oro, który chce rekrutować, a nie zniszczyć Ethana, poświęca swoje życie, aby odblokować soniczne moce Ethana po tym, jak obaj zostają osaczeni przez agenta Dorlanda.
Ethan udaje się na Półwysep, sztuczny ląd, gdzie Oro mają tajną bazę, z której monitorują i kontrolują całe miasto. Wykorzystując swoje nowo odkryte moce soniczne, Ethan pokonuje członków Oro, niszczy maszyny Oro pozwalające im kontrolować miasto, a następnie walczy z Dorlandem w sonicznym pojedynku w obrębie zapadającego się Półwyspu. Pokonany, Dorland informuje Ethana, że motywy Oro są „Aby stworzyć wrogość, niezachwianą chęć do walki. Aby nieświadomie stać się… naszymi obrońcami”. Ethan pyta, przed czym się chronią, ale nie otrzymuje odpowiedzi. Ethan dochodzi do wniosku, że Dorland sam o tym nie wie, że jest tylko marionetką, a były dowódca rzuca się na śmierć. Ethan ucieka w helikopterze wraz z Rosą i LeRue, odrzucając ofertę LeRue na drinka i zasypiając. Tymczasem prezydent Stanów Zjednoczonych cierpi na pozorny atak serca po otrzymaniu wiadomości „Remedy jest wśród nas!”, sugerując, że prezydent był członkiem Oro.Wreszcie, Serial Killer X jest pokazany otrzymując Oro metalowe implanty w ustach, podobne w wyglądzie do Oro Dark Primary, „ostateczny boss” Oro członek Ethan walczył i zabił na koniec pierwszego Condemned.
.