Ashton Leeds, lat 8, był leczony larotrectinibem w Seattle Children’s z powodu raka tarczycy, który rozprzestrzenił się na płuca i węzły chłonne.
EDITOR’S UPDATE: U.S. Food and Drug Administration zatwierdziła lek przeciwnowotworowy Vitrakvi (wcześniej znany jako larotrectinib). Vitrakvi jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci z przerzutami lub nieresekcyjnymi guzami litymi, u których występuje fuzja genu NTRK bez znanej nabytej mutacji oporności i u których nie ma zadowalających alternatywnych metod leczenia lub u których nastąpiła progresja nowotworu po leczeniu. Przeczytaj więcej o tej przełomowej decyzji.
Dr Doug Hawkins, szef oddziału hematologii i onkologii w Seattle Children’s, wspomina dopasowanie jednego z pierwszych pacjentów z nowotworem dziecięcym do eksperymentalnego leku, który celuje w określony zestaw zmian genetycznych związanych z guzami tkanek miękkich. Lek ten, larotrektynib, został zaprojektowany tak, aby selektywnie powstrzymać powstałe nieprawidłowe białka fuzyjne kinazy receptora tropomiozyny (TRK) od promowania wzrostu komórek nowotworowych.
„Byłem bardzo podekscytowany, że mogłem podzielić się wynikami testu z rodziną i przedstawić im możliwość zapisania się do badania klinicznego tego nowego leku”, powiedział Hawkins. „W tamtym czasie miałem całkiem dobre przeczucie, że ten lek zadziała, ale dowody na jego skuteczność u dzieci były bardzo ograniczone. To niezwykle wyjątkowe, że rodziny były skłonne zaryzykować ten lek na wczesnym etapie.”
Dziś, obiecujące dowody na poparcie larotrectinibu są coraz liczniejsze. Praca opublikowana w The New England Journal of Medicine dokumentuje skuteczność leku w leczeniu nowotworów z fuzją TRK, niezależnie od wieku pacjenta i rodzaju guza. Praca zawiera dane pochodzące od 55 pacjentów w wieku od 4 miesięcy do 76 lat, reprezentujących 17 różnych typów nowotworów z fuzją TRK, leczonych larotrektynibem. Ogółem 75% pacjentów odpowiedziało na leczenie, a po roku u 71% nie nastąpiła progresja choroby od momentu rozpoczęcia leczenia.
Według Hawkinsa, współautora pracy prowadzonej przez badaczy z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, wyniki te stanowią przekonujący dowód na to, że larotrektynib jest niezwykle skuteczny i może wywoływać długotrwałe odpowiedzi u pacjentów, jeśli mają odpowiedni cel.
Hawkins pomógł zaprojektować pediatryczne ramię wieloośrodkowego badania klinicznego fazy 1/2, w którym Seattle Children’s leczy larotrektynibem więcej dzieci niż jakakolwiek inna placówka biorąca udział w badaniu. Do tego badania zgłosiło się sześciu pacjentów, a jego zespół w Centrum Nowotworów i Zaburzeń Krwi leczył siedmiu pacjentów.
Pierwszy lek opracowany niezależnie od typu guza
Po tym, jak dowiedział się, że jest kandydatem, Ashton i jego rodzina rozpoczęli podróż do Seattle Children’s ze swojego domu poza Calgary raz w miesiącu, aby otrzymać larotrectinib.
Jeśli larotrectinib otrzyma zatwierdzenie od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, będzie to pierwszy przypadek leku wstępnie zatwierdzonego, ponieważ celuje on w specyficzną zmianę molekularną niezależną od typu nowotworu. Producent Larotrectinibu, firma Loxo Oncology, jest również jednym z pierwszych, którzy opracowują lek przeciwnowotworowy, niemal równolegle, u dorosłych i dzieci.
Loxo Oncology już na początku zdała sobie sprawę z wartości leku dla pacjentów pediatrycznych, zwłaszcza tych z włókniakomięsakiem noworodków, nowotworem, który zwykle występuje w chwili urodzenia lub wkrótce po nim. Ponieważ praktycznie wszystkie włókniakomięsaki wieku dziecięcego mają zmianę genetyczną, którą leczy larotrektynib, firma podjęła kilka kroków, aby uczynić lek dostępnym dla pacjentów pediatrycznych na samym początku.
Po pierwsze, opracowano płynną postać leku, ponieważ wiele dzieci nie lubi lub nie może połykać tabletek. Po drugie, ustanowili zaawansowany sposób pomiaru ilości leku w organizmie pacjenta, aby uzyskać odpowiednie poziomy dawkowania dla dzieci. Wreszcie, ściśle współpracowali z grupami zajmującymi się badaniami nad rakiem dziecięcym w całym kraju, aby zapewnić pacjentom dostęp do leku.
W ciągu roku od rozpoczęcia leczenia pierwszego dorosłego, pierwsze dziecko było leczone larotrektynibem.
„Większość leków nie jest testowana na dzieciach, dopóki nie są one znacznie bardziej zaawansowane w procesie zatwierdzania, więc włączenie dzieci na tak wczesnym etapie procesu było bardzo niezwykłe”, powiedział Hawkins. „Moim zdaniem jest to model współpracy z pediatrycznymi grupami badawczymi w celu opracowania leku.”
Wymarzony lek dla lekarzy i pacjentów
W zeszłym roku portal On the Pulse podzielił się informacją, że larotrektynib skutecznie zmniejszył guz mięsaka tkanek miękkich poniżej prawego kolana u 6-letniego Connora Pearcy’ego, który nie reagował na standardową chemioterapię i operację, o zdumiewające 78% po zaledwie dwóch miesiącach leczenia. Obecnie jego skany nie wykazują żadnego guza, a on sam kontynuuje przyjmowanie larotrectinibu bez żadnych skutków ubocznych.
Podobnie Ashton Leeds, lat 8, rozpoczął przyjmowanie larotrectinibu w celu leczenia raka tarczycy, który dał przerzuty do płuc i węzłów chłonnych w szyi i klatce piersiowej. Pomimo przejścia dwóch rund agresywnego leczenia jodem radioaktywnym, nowotwór nie ustępował. Pogorszyła się wydolność jego płuc, przez co musiał być stale wspomagany tlenem. Gdy tylko jego rodzice dowiedzieli się, że Ashton kwalifikuje się do leczenia larotrectinibem, zaczęli raz w miesiącu pokonywać 1000-milową trasę do Seattle Children’s ze swojego domu poza Calgary, aby otrzymać lek.
Teraz, osiem miesięcy później, guzy nękające płuca Ashtona prawie zniknęły. Nie potrzebuje on już wsparcia tlenowego i chwali się swojej mamie, Kayley Leeds, że jest teraz najszybszym biegaczem w swojej klasie w szkole.
„Jesteśmy bardzo wdzięczni”, powiedziała Leeds. „Nie mogę sobie wyobrazić, gdzie byśmy byli bez leczenia, które otrzymaliśmy w Seattle Children’s. Lek wydaje się być marzeniem zarówno dla lekarzy, jak i pacjentów.”
Hawkins przyznał, że to niezwykłe, aby lek przeciwnowotworowy, który jest tak skuteczny, był również tak dobrze tolerowany.”
„Pacjenci tak dobrze radzą sobie z larotrektynibem, że naprawdę nie wiemy, jak długo powinniśmy ich leczyć”, powiedział, wskazując, że pierwszy dorosły zapisany do badania dwa lata temu nadal przyjmuje lek.
Następne kroki dla larotrectinibu
Kluczem do szerszego sukcesu larotrectinibu jest znalezienie pacjentów z mutacjami TRK-fusion.
„Tylko niewielki odsetek dzieci z rakiem będzie miał tę zmianę genetyczną,” powiedział Hawkins. „Teraz dla tych pacjentów jest to niezwykle atrakcyjny lek, zwłaszcza jeśli inne metody leczenia już zawiodły.”
Jako że podejścia medycyny precyzyjnej, takie jak to, nadal nabierają rozpędu, dr Erin Rudzinski, patolog w Seattle Children’s i współautorka pracy z Hawkinsem, pomaga zidentyfikować, które typy nowotworów dziecięcych są najbardziej narażone na fuzje TRK, jak również opracowuje klinicznie zatwierdzone testy diagnostyczne w celu poprawy rozpoznawania tych nowotworów. Celem jest szybka identyfikacja fuzji TRK w przypadkach, w których istnieje duże prawdopodobieństwo, że wynik zmieni diagnozę i leczenie pacjenta.
Hawkins i dr. Katie Albert, obecny główny badacz próby larotrectinibu w Seattle Children’s, wybiegają w przyszłość, testując larotrectinib jako początkową terapię dla pacjentów z nowotworami z pozytywną fuzją TRK.
„Już teraz pytamy, czy możliwe jest podawanie dzieciom tego leku przed radioterapią lub chemioterapią” – powiedział Hawkins. „To naprawdę ekscytujące, że można to nawet rozważać na tym etapie.”
.