METHODOLOGICAL ISSUES
Przedstawiono krótki przegląd aktualnej wiedzy na temat chorobowości, zapadalności i czynników ryzyka otępienia. Pomimo postępu w zrozumieniu demencji, podstawowe mechanizmy powodujące większość demencji nadal nie są znane, a satysfakcjonujące opcje terapeutyczne nie są jeszcze dostępne. Badania nad demencją są utrudnione przez pewne problemy metodologiczne związane z tym zaburzeniem. Te problemy metodologiczne mogą wpływać na wyniki badań i być częściowo odpowiedzialne za zmienność wyników w poszczególnych badaniach. Nie zamierzając przedstawić pełnego przeglądu zagadnień metodologicznych związanych z badaniem demencji, chcielibyśmy krótko omówić cztery ważne kwestie.
Procedura diagnostyczna
Najważniejszym problemem w odniesieniu do badania demencji i AD jest zdefiniowanie wyniku. Jak dotąd, nie ma jednego testu diagnostycznego dla AD lub większości innych rodzajów demencji. Diagnoza choroby Alzheimera opiera się na kryteriach klinicznych i może być oceniana jako możliwa, prawdopodobna lub pewna. Dostępnych jest kilka zestawów kryteriów, z których najczęściej stosowane są kryteria National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) oraz Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA) z 1984 roku.13 Diagnostyka otępienia jest czasochłonna i kosztowna. W dużych badaniach populacyjnych nie jest możliwe przeprowadzenie pełnej diagnostyki u każdego uczestnika. Wykorzystanie dokumentacji medycznej do identyfikacji przypadków prowadziłoby do niedoszacowania liczby osób z otępieniem, ponieważ wiele przypadków otępienia nigdy nie jest diagnozowanych w warunkach formalnych.
Z tego powodu duże badania populacyjne zazwyczaj stosują podejście stopniowe do identyfikacji przypadków. Większość badań wykorzystuje jedno z dwóch możliwych podejść stopniowych. (1) Wszyscy badani są oceniani przy użyciu testu przesiewowego. Tylko ci, którzy osiągają wyniki poniżej pewnego poziomu odcięcia otrzymują obszerną ocenę. Wadą tego podejścia jest niska czułość testów przesiewowych. Osoby z otępieniem, które uzyskały wynik powyżej wartości granicznej w teście przesiewowym, są pomijane. Mogą one obejmować łagodne przypadki oraz osoby z dobrą rezerwą poznawczą wynikającą np. z wysokiego poziomu wykształcenia. (2) Próba cząstkowa, stratyfikowana według określonych cech, takich jak wiek, płeć i wyniki testu przesiewowego, poddawana jest szczegółowej ocenie diagnostycznej. Wyniki są ekstrapolowane na całą próbę. Nieodłącznym elementem tego podejścia jest fakt, że nie wszystkie przypadki zostaną poddane szczegółowej ocenie, co może skutkować brakiem precyzji. Stosowanie różnych kryteriów do diagnozowania demencji oraz różne podejścia do operacjonalizacji tych kryteriów w dużych próbach mogą prowadzić do bardzo zróżnicowanych szacunków częstotliwości. Trudność w diagnozowaniu łagodnej demencji może prowadzić do dodatkowego problemu w badaniach nad częstością występowania, ponieważ przypadki, które są bardzo łagodne i dlatego nie są rozpoznawane na początku, mogą być błędnie liczone jako przypadki incydentalne w czasie obserwacji, co prowadzi do tendencyjnych szacunków.14
Podejrzany początek
Drugim i powiązanym problemem metodologicznym nieodłącznie związanym z demencją jest podstępny początek zaburzenia. Zmiany neuropatologiczne, prowadzące ostatecznie do klinicznego zespołu otępienia, mogą rozpocząć się już kilkadziesiąt lat przed tym, jak choroba stanie się klinicznie jawna. Analogicznie do stopniowo narastającej neuropatologii, przejście od stanu zdrowego do otępienia jest również stopniowe, a nie gwałtowne. Moment rozpoznania demencji jest w rzeczywistości arbitralny. Co więcej, sztuczna dychotomizacja pomiędzy zdrowymi i otępiałymi nie oddaje sprawiedliwości kontinuum (dys)funkcji poznawczych. Koncepcja łagodnych zaburzeń poznawczych (mild cognitive impairment – MCI) została stworzona w celu uwzględnienia fazy przejściowej między zdrowymi a otępiałymi.15 Jednak wprowadzenie koncepcji takich jak MCI tylko przesuwa problem, ponieważ granice między zdrowymi a MCI oraz między MCI a otępiałymi pozostają tak samo arbitralne i niejasne. Możliwym rozwiązaniem byłoby odrzucenie arbitralnego podziału na normalnych i otępiałych, a zamiast tego zastosowanie wyniku ciągłego, takiego jak test funkcji poznawczych. Miałoby to kilka zalet. Po pierwsze, można zaoszczędzić koszty i czas, ponieważ nie jest już konieczne przeprowadzanie szeroko zakrojonych badań diagnostycznych. Po drugie, dzięki zniesieniu sztucznego podziału na normalnych i otępiałych, kontinuum zaburzeń poznawczych staje się bardziej sprawiedliwe. Takie podejście daje również możliwość badania progresji spadku u osób z otępieniem.
Biomarkery
Trzecia kwestia odzwierciedla złożony związek między zespołem otępiennym a chorobami leżącymi u jego podłoża. Kiedy mówimy o AD, odnosimy się do zespołu, który charakteryzuje się postępującymi problemami z pamięcią, który zazwyczaj ma podstępny początek itd. Jednak w momencie postawienia diagnozy AD zakładamy, że znamy podłoże neuropatologiczne – czyli blaszki neurytowe i splątki neurofibrylarne. Zakładamy, że to wiemy, ponieważ za życia nie jest możliwy bezpośredni pomiar neuropatologii. W rzeczywistości badania pośmiertne wykazały, że to założenie w wielu przypadkach jest błędne.16 W raporcie MRC CFAS z pierwszych 209 osób (48% otępiałych), które zgłosiły się na nekropsję, patologia typu alzheimerowskiego i patologia naczyniowa występowały równie często i obie korelowały z pogorszeniem funkcji poznawczych. Większość badanych miała patologię mieszaną. Około jedna trzecia klinicznie otępiałych pacjentów nie spełniała kryteriów neuropatologicznych dla definitywnej AD, podczas gdy równie duży odsetek osób starszych bez demencji spełniał te kryteria.16 Pod względem neuropatologicznym rozróżnienie między różnymi rodzajami demencji, a nawet między otępieniem a brakiem demencji, wydaje się bardzo trudne. Pojawia się pytanie, że jeśli przydatne jest kliniczne rozróżnienie podtypów otępienia, to neuropatologia może nawet nie istnieć. Krokiem w kierunku bezpośredniego pomiaru choroby, a nie fenotypu klinicznego, byłoby przyjęcie biomarkerów jako wyników badań. Zarówno neuroobrazowanie, jak i płyn mózgowo-rdzeniowy mogą dostarczyć użytecznych markerów zastępczych, które dają bardziej bezpośredni obraz patologii. W ten sposób docenia się możliwość współistnienia różnych rodzajów patologii w obrębie jednej osoby. Na przykład, środki obrazowania rezonansu magnetycznego (MRI) sugerujące patologię typu Alzheimera i patologię naczyniową mogą być oceniane jednocześnie.
Badania przekrojowe versus badania podłużne
Badania z projektem podłużnym są preferowane nad badaniami z projektem przekrojowym z kilku powodów. Można sobie wyobrazić, że informacje o czynnikach ryzyka mogą być systematycznie różne między pacjentami i kontrolami. Dane dotyczące pacjentów muszą pochodzić od pełnomocnika, który może pamiętać historię choroby inaczej niż pełnomocnik osoby z grupy kontrolnej lub sama osoba z grupy kontrolnej. Ponadto, chorobowość jest określana zarówno przez liczbę nowych przypadków w danym okresie czasu, jak i przez czas przeżycia, gdy pacjenci mają już chorobę. Analogicznie, wyniki badań przekrojowych mogą odzwierciedlać wkład czynnika ryzyka w rozwój demencji, jak również w przeżycie po wystąpieniu demencji.
Kolejną ważną kwestią w tym względzie jest to, że czynniki ryzyka mogą zmieniać się w czasie.17 Wpływ czynników środowiskowych, takich jak palenie tytoniu, dieta, aktywność fizyczna i choroby naczyniowe, może zmieniać się w czasie zarówno w obrębie jednostki, jak i w kohortach urodzeniowych. Czynniki ryzyka, takie jak ciśnienie krwi, zmieniają się wraz z wiekiem. Co więcej, choroba, gdy już się rozpocznie, może z kolei wpływać na czynnik ryzyka. Na przykład dieta osoby z demencją może ulec zmianie, gdy osoba ta zapomina o regularnym spożywaniu posiłków. Dlatego związek między czynnikiem ryzyka a chorobą może się różnić w zależności od wieku, w którym czynnik ryzyka jest mierzony w stosunku do wyniku.
Zmiany czynników ryzyka związane z wiekiem utrudniają wnioskowanie przyczynowe co do rozwoju demencji. Badania nad ciśnieniem krwi w odniesieniu do demencji stanowią dobry przykład tego, jak na związek między czynnikami ryzyka a demencją może wpływać moment pomiaru czynnika ryzyka.12,18 Istnieją sprzeczne doniesienia, przy czym niektóre badania sugerują, że niskie ciśnienie krwi jest związane z demencją, podczas gdy inne donoszą coś przeciwnego, a mianowicie, że wysokie ciśnienie krwi jest czynnikiem ryzyka demencji. Istotne w tym względzie jest to, że wykazano, iż ciśnienie krwi obniża się w wyniku demencji. Dlatego ważne jest, aby ten czynnik ryzyka (ciśnienie krwi) był mierzony przed rozpoczęciem procesu chorobowego. Jednakże, w momencie rozpoczęcia większości badań nad starzeniem się – tj. w wieku 65 lat – osoby mają już za sobą początkowe zmiany neuropatologiczne, które ostatecznie prowadzą do demencji. Jak tylko rozpocznie się proces chorobowy (mogą to być lata, ewentualnie dekady, zanim demencja stanie się jawna), jest za późno na pomiar czynników ryzyka, ponieważ choroba mogła już zacząć wpływać na sam czynnik ryzyka.
Dlatego wydaje się, że czynniki ryzyka powinny być mierzone tak wcześnie, jak to możliwe. Do tej pory przeprowadzono kilka badań z ponad 20-letnią obserwacją.19-21 Badania te, mierzące czynniki ryzyka w połowie życia w celu przewidywania otępienia w późnym okresie życia, rzuciły nieco światła na postrzegane niezgodności we wcześniejszych badaniach. W rzeczywistości sprzeczne doniesienia dotyczące wpływu ciśnienia tętniczego na rozwój demencji mogą być całkowicie wyjaśnione przez moment pomiaru tego czynnika ryzyka. Badania przekrojowe sugerują, że niskie ciśnienie krwi jest związane z demencją. Badania mierzące ciśnienie krwi w połowie życia konsekwentnie wykazują, że nadciśnienie tętnicze w połowie życia jest związane z demencją w późnym okresie życia.
.