Faktory wpływające na zastosowanie odkryć farmakogenetycznych w opiece nad pacjentem
Wiele czynników może wpłynąć na zastosowanie odkryć farmakogenetycznych w opiece nad pacjentem. Należą do nich mechanizmy wprowadzania testu farmakogenetycznego do praktyki klinicznej, czas realizacji, koszt, możliwość zwrotu kosztów i interpretacja testu.
Regulacja testu
Istnieją dwa mechanizmy, za pomocą których test farmakogenetyczny może być wprowadzony do praktyki klinicznej. W pierwszym mechanizmie FDA reguluje urządzenia diagnostyczne in vitro (IVD) lub zestawy testowe, które producenci wytwarzają, pakują i sprzedają wraz ze wszystkimi składnikami i instrukcjami potrzebnymi do wykonania testu. Tabela 6 zawiera listę testów farmakogenetycznych, które zostały zatwierdzone przez FDA jako IVD do użytku klinicznego.
W drugim mechanizmie, indywidualne laboratorium kliniczne opracowuje i oferuje test. Te tak zwane testy „home-brew” stanowią zdecydowaną większość z ponad 1300 testów genetycznych dostępnych do użytku klinicznego. Testy te nie wymagają zatwierdzenia przez FDA. Zamiast tego, jakość testów w laboratoriach klinicznych jest regulowana na mocy poprawki CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment of 1988). Zarówno Centers for Medicare and Medicaid Services, jak i Centers for Disease Control and Prevention są odpowiedzialne za zapewnienie jakości laboratoriów klinicznych. Zgodnie z CLIA, laboratoria kliniczne wykonujące badania, które są sklasyfikowane jako umiarkowanie lub bardzo złożone, są zobowiązane do uczestnictwa w programie badań biegłości w celu utrzymania wysokiej jakości badań. Chociaż badania genetyczne, w tym badania farmakogenetyczne, są klasyfikowane jako umiarkowanie lub wysoce złożone, laboratoria wykonujące badania genetyczne nie są obecnie zobowiązane do uczestnictwa w programie badań biegłości. Dlatego, jeśli tylko jest to możliwe, ważne jest, aby testy farmakogenetyczne były wykonywane przez wiarygodne i doświadczone laboratorium.
Dostępność, koszt i refundacja testów
Pomimo postępu technologicznego w zakresie testów farmakogenetycznych, które mogą genotypować wiele loci w krótkim czasie, dostępność testów ogranicza zastosowanie odkryć farmakogenetycznych w opiece nad pacjentem. Ostatnie badanie wykazało, że tylko 8% laboratoriów w Stanach Zjednoczonych oferuje testy farmakogenetyczne. W tabeli 7 wymieniono niektóre z laboratoriów klinicznych, które oferują testy farmakogenetyczne do użytku klinicznego. Ograniczona dostępność testów wpływa również na czas oczekiwania na wyniki. Czas oczekiwania na wyniki testu farmakogenetycznego wykonanego w laboratorium wewnętrznym może wynosić do jednego dnia, ponieważ wykonanie samego testu trwa zazwyczaj tylko około dwóch do sześciu godzin. Jeśli jednak test farmakogenetyczny musi być przeprowadzony przez laboratorium zewnętrzne, czas oczekiwania na wyniki może trwać kilka dni. Znaczenie czasu oczekiwania na wynik zależy od celu badania. Jeśli test jest wykonywany dla leku, który powinien być podany natychmiast, takiego jak warfaryna, czas oczekiwania jest kluczowy dla podejmowania decyzji klinicznych. W przeciwieństwie do tego, jeśli celem badania jest uzyskanie informacji o genotypie do wykorzystania w przyszłości, szybki czas realizacji nie jest tak ważny.
Cena badania waha się od 250 do 500 dolarów. Koszt badań farmakogenetycznych wymaganych przez FDA jest na ogół refundowany przez większość planów ubezpieczeniowych. Koszt badań niewymaganych przez FDA może być pokryty przez plan ubezpieczeniowy, jeżeli badanie jest uznane za medycznie konieczne. Zwykle wymaga to wysokiej jakości dowodów na kliniczną użyteczność badania. Obecnie niewiele testów farmakogenetycznych ma dowody potwierdzające ich użyteczność kliniczną, ponieważ wiele z nich zostało niedawno wprowadzonych na rynek. Dlatego większość planów ubezpieczeniowych uznaje zdecydowaną większość testów farmakogenetycznych za „eksperymentalne”. Ten brak wysokiej jakości wyników badań i ograniczona refundacja mogą opóźnić powszechne przyjęcie testów farmakogenetycznych do praktyki klinicznej. Co ciekawe, polityka Medicare „Coverage with Evidence Development” może obejmować test farmakogenetyczny, jeśli pacjent ma „odpowiednie” wskazania do testu „eksperymentalnego” lub jeśli pacjent uczestniczy w rejestrze, aby pomóc w opracowaniu dowodów wspierających test.
Interpretacja testu
Interpretacja wyniku testu farmakogenetycznego jest szczególnie ważna w przypadku testu, który wpływa na dawkowanie leku w praktyce klinicznej. National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) w swoim projekcie wytycznych zaleca, aby laboratoria kliniczne nie podawały w raporcie laboratoryjnym konkretnej dawki leku. W ulotce dołączonej do opakowania leku, na etykiecie którego znajduje się informacja farmakogenetyczna, na ogół nie podaje się konkretnej dawki leku dla pacjentów z danym genotypem. Jednak w przypadku atomoksetyny FDA zaleca, aby dawka początkowa była oparta na fenotypie pacjenta. Na przykład, zalecana dawka początkowa chlorowodorku atomoksetyny wynosi 0,5 mg/kg dziennie u osób słabo metabolizujących CYP2D6, które ważą 70 kg lub mniej. Niektórzy eksperci zaproponowali wytyczne kliniczne dotyczące stosowania badań polimorfizmu CYP2C19/ CYP2D6, w których przedstawiono zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych w zależności od genotypu CYP2C19/ CYP2D6.
Algorytmy dawkowania warfaryny są zasadniczo modelem regresji liniowej, który przewiduje zindywidualizowane dawkowanie warfaryny na podstawie zmiennych genetycznych i niegenetycznych uzyskanych od indywidualnego pacjenta. Podczas gdy wszystkie algorytmy dawkowania warfaryny wymagają informacji o genotypie z co najmniej trzech loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3 i VKORC1-1639G/A ), wymagane zmienne niegenetyczne (np. wiek, rasa, leki wchodzące w interakcje, status palenia, docelowy INR) do obliczenia dawki różnią się w zależności od algorytmu. Mimo to wydaje się, że przewidywane dawki warfaryny nie różnią się statystycznie między algorytmami. Wartość R2 dla algorytmów waha się od 0,4 do 0,7, co sugeruje, że 40-70% zmienności dawkowania warfaryny jest wyjaśniane przez modele regresji. W porównaniu z modelami wykorzystującymi tylko zmienne niegenetyczne, modele obejmujące zarówno zmienne niegenetyczne, jak i genetyczne miały o 20-40% wyższe wartości R2, co wskazuje na istotny udział zmiennych genetycznych w zmienności dawkowania warfaryny.
Przy stosowaniu algorytmu dawkowania należy wziąć pod uwagę również inne czynniki. Algorytmy dawkowania nie są w stanie przewidzieć, kto będzie odstający od linii regresji. Ponadto, większość algorytmów dawkowania może nie być przydatna przy dostosowywaniu dawki po podaniu warfaryny. Dlatego przed przepisaniem warfaryny należy uzyskać dane dotyczące genotypu danego pacjenta. Wreszcie, algorytmy nie przewidują, kiedy zostanie osiągnięty terapeutyczny INR. Dlatego nadal ważne jest ścisłe monitorowanie INR i dostosowanie dawki, nawet jeśli stosowany jest algorytm dawkowania.
Z uwagi na wiele czynników wpływających na zmienność dawkowania u poszczególnych osób oraz pewne ograniczenia algorytmów, algorytm dawkowania wykorzystujący odkrycia farmakogenetyczne powinien być postrzegany jako narzędzie zmniejszające niepewność co do dawkowania u pacjenta we wczesnej fazie leczenia farmakologicznego; kolejne dawki powinny być dostosowywane w oparciu o odpowiedź kliniczną pacjenta.
.