Feburic

Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty przeciw podagrze, preparaty hamujące wytwarzanie kwasu moczowego. Kod ATC: M04AA03.
Pharmacology: Farmakodynamika: Mechanizm działania: Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u ludzi i powstaje w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy powyższych przemian są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu, która osiąga swój efekt terapeutyczny polegający na zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, selektywnym inhibitorem XO (NP-SIXO) o wartości Ki inhibicji in vitro mniejszej niż jeden nanomolar. Wykazano, że Febuksostat silnie hamuje zarówno utlenioną, jak i zredukowaną postać XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn lub pirymidyn, a mianowicie deaminazy guaninowej, fosforybozylotransferazy guaninowej hipoksantyny, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: Skuteczność febuksostatu wykazano w trzech badaniach klinicznych 3 fazy (dwa badania kliniczne APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i podagrą. W każdym z badań głównych fazy 3 febuksostat wykazywał wyższą zdolność do obniżania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy niż allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy w ciągu ostatnich 3 miesięcy wynosiło < 6,0 mg/dl (357 μmol/l). W dodatkowym badaniu fazy 3 CONFIRMS pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których stężenie moczanów w surowicy wynosiło < 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do tych badań nie włączono pacjentów z przeszczepem narządów (patrz Środki ostrożności).
Badanie CONFIRMS: Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym, 26-tygodniowym badaniem fazy 3, oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność stosowania febuksostatu w dawce 40 mg i 80 mg, w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z podagrą i hiperurykemią. Dwa tysiące dwieście sześćdziesiąt dziewięć (2269) pacjentów poddano randomizacji: febuksostat 40 mg QD (n=757), febuksostat 80 mg QD (n=756) lub allopurynol 300/200 mg QD (n=756). U co najmniej 65% pacjentów występowały łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (z klirensem kreatyniny 30-89 mL/min). Profilaktyka przeciw nawrotom podagry była obowiązkowa przez okres 26 tygodni.
Odsetek pacjentów, u których stężenie moczanów w surowicy wynosiło < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej, wynosił odpowiednio 45% dla febuksostatu 40 mg, 67% dla febuksostatu 80 mg i 42% dla allopurynolu 300/200 mg.
APEX Study: Badanie Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) było badaniem fazy 3, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, trwającym 28 tygodni. Tysiąc siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów poddano randomizacji: placebo (n=134), febuksostat 80 mg QD (n=267), febuksostat 120 mg QD (n=269), febuksostat 240 mg QD (n=134) lub allopurynol (300 mg QD dla pacjentów z wyjściową kreatyniną w surowicy ≤1.5 mg/dl lub 100 mg QD dla pacjentów z wyjściową kreatyniną w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Jako dawkę oceniającą bezpieczeństwo stosowano dwieście czterdzieści mg febuksostatu (2-krotność zalecanej najwyższej dawki).
W badaniu APEX wykazano statystycznie istotną wyższość ramienia leczenia febuksostatem w dawce 80 mg QD w porównaniu z konwencjonalnie stosowanymi dawkami allopurynolu 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) w zmniejszaniu sUA poniżej 6,0 mg/dL (357 μmol/L) (patrz Tabela 1).
Badanie FACT: Badanie Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) było badaniem fazy 3, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, trwającym 52 tygodnie. Siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów poddano randomizacji: febuksostat 80 mg QD (n=256), febuksostat 120 mg QD (n=251) lub allopurynol 300 mg QD (n=253).
W badaniu FACT wykazano istotną statystycznie wyższość obu ramion leczenia febuksostatem w dawce 80 mg QD w porównaniu z konwencjonalnie stosowaną dawką allopurynolu 300 mg w zmniejszaniu i utrzymywaniu sUA poniżej 6,0 mg/dl (357 μmol/L).
Tabela 1 podsumowuje wyniki punktów końcowych skuteczności we wszystkich 3 badaniach: Patrz Tabela 1.
Kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obraz
Zdolność febuksostatu do obniżania stężenia kwasu moczowego w surowicy była szybka i trwała.
Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dL (357 μmol/L) odnotowano do wizyty w Tygodniu 2 i utrzymywało się ono przez cały okres leczenia.
Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: Analiza u pacjentów z podagrą, którzy mieli łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek została prospektywnie zdefiniowana w badaniu CONFIRMS, jak przedstawiono w Tabeli 2, febuksostat 80 mg był znacząco bardziej skuteczny w obniżaniu stężenia moczanów w surowicy do < 6,0 mg/dl (357 μmol/L) w porównaniu z allopurynolem 300 mg/200 mg lub febuksostatem 40 mg u pacjentów, którzy mieli podagrę z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów). (Patrz Tabela 2.)
Kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obraz
Główny punkt końcowy w podgrupie pacjentów z sUA ≥ 10 mg/dl: U około 40% pacjentów (łącznie APEX i FACT) wyjściowe sUA wynosiło ≥ 10 mg/dl. W tej podgrupie febuksostat osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (sUA < 6,0 mg/dl podczas ostatnich 3 wizyt) u 41% (80 mg QD) pacjentów w porównaniu z 9% w grupie otrzymującej allopurynol 300 mg/100 mg QD i 0% w grupie placebo.
W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów osiągających pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (sUA < 6.0 mg/dl podczas wizyty końcowej) dla pacjentów z wyjściowym stężeniem moczanów w surowicy ≥ 10 mg/dl leczonych febuksostatem 40 mg QD wynosił 27% (66/249), febuksostatem 80 mg QD 49% (125/254) i allopurynolem 300 mg/200 mg QD 31% (72/230), odpowiednio.
Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia podagry: Badanie APEX: Podczas 8-tygodniowego okresu profilaktyki odsetek osób, które wymagały leczenia z powodu zaostrzenia podagry wynosił 28%-febuksostat 80mg, 23%-allopurynol 300mg i 20%-placebo. Nawroty choroby nasiliły się po okresie profilaktyki i stopniowo zmniejszały się w czasie. Od 46% do 55% uczestników było leczonych z powodu nawrotu podagry od 8. do 28. tygodnia. Nawroty podagry w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 24-28) obserwowano u 15% (febuksostat 80 mg), 14% (allopurynol 300 mg) i 20% (placebo) uczestników badania.
Badanie FACT: Podczas 8-tygodniowego okresu profilaktyki, odsetek badanych, którzy wymagali leczenia z powodu zaostrzenia podagry wynosił 22% i 21% odpowiednio w grupach leczonych febuksostatem w dawce 80 mg i allopurynolem w dawce 300 mg. Po 8-tygodniowym okresie profilaktyki częstość występowania nawrotów zwiększyła się i stopniowo zmniejszała się w czasie (64% i 70% uczestników otrzymało leczenie z powodu nawrotu podagry od tygodnia 8 do 52). Ogniska podagry w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 49-52) obserwowano u 6% (febuksostat 80 mg) i 11% (allopurynol 300 mg) uczestników badania.
Odsetek uczestników wymagających leczenia w związku z zaostrzeniem podagry (badania APEX i FACT) był liczbowo mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie moczanów w surowicy po linii podstawowej <6.0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, w której osiągnięto średnie stężenie moczanów w surowicy po linii podstawowej ≥6,0 mg/dl w ciągu ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (od Tygodnia 20 Tygodnia 24 do Tygodnia 49 – odstępy 52).
Badanie CONFIRMS: Odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia z powodu zaostrzenia podagry (dzień 1 do miesiąca 6) wynosił 31% i 25% odpowiednio w grupach febuksostatu 80 mg i allopurynolu. Nie zaobserwowano różnicy w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu nawrotu podagry pomiędzy grupami febuksostatu 80 mg i 40 mg.
Długoterminowe, otwarte badania rozszerzające: Badanie EXCEL (C02-021): Badanie Excel było trzyletnim, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym allopurynolem badaniem fazy 3, z rozszerzeniem bezpieczeństwa u pacjentów, którzy ukończyli kluczowe badania fazy 3 (APEX lub FACT). Do badania włączono łącznie 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg QD (n=649), febuksostat 120 mg QD (n=292) i allopurynol 300/100 mg QD (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia ostatecznie stabilnego leczenia. Pacjenci, u których wystąpiły 3 kolejne poziomy sUA >6,0 mg/dl, zostali wycofani.
Poziomy moczanów w surowicy utrzymywały się w czasie (tj. 91% pacjentów leczonych początkowo febuksostatem w dawce 80 mg miało sUA <6,0 mg/dl w miesiącu 36).
Trzyletnie dane wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń podagry, przy czym mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia z powodu zaostrzenia (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia z powodu zaostrzenia) w miesiącu 16-24 i w miesiącu 30-36.
46% pacjentów, u których ostatecznie ustabilizowano leczenie febuksostatem w dawce 80 mg QD, miało całkowite ustąpienie pierwotnego palpacyjnego punktu szczytowego od wartości wyjściowej do wizyty końcowej.
Badanie FOCUS (TMX-01-005) było trwającym 5 lat wieloośrodkowym badaniem fazy 2 z otwartą etykietą, z rozszerzeniem bezpieczeństwa u pacjentów, którzy ukończyli 4 tygodnie podwójnie ślepej próby w badaniu TMX-00-004. Do badania włączono 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febuksostat w dawce 80 mg QD. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawki w celu utrzymania sUA <6,0 mg/dl, a 38% pacjentów wymagało dostosowania dawki w celu osiągnięcia ostatecznej stabilnej dawki.
Odsetek pacjentów, u których stężenie moczanów w surowicy wynosiło <6.0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) przy każdej dawce febuksostatu.
Podczas badań klinicznych fazy 3 u pacjentów leczonych febuksostatem obserwowano łagodne nieprawidłowości w testach czynności wątroby (5,0%). Częstości te były podobne do częstości zgłaszanych w przypadku stosowania allopurynolu (4,2%) (patrz Środki ostrożności). Zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/ml) obserwowano u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) oraz u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długoterminowych badaniach rozszerzonych z zastosowaniem otwartej etykiety (patrz Środki ostrożności).
Post Marketingowe badania długoterminowe: Badanie CARES (TMX-67_301) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, nie gorszym badaniem porównującym wyniki leczenia dny moczanowej z zastosowaniem febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i poważną chorobą układu krążenia w wywiadzie, w tym z zawałem mięśnia sercowego, hospitalizacją z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegiem rewaskularyzacji naczyń wieńcowych lub mózgowych, udarem mózgu, hospitalizowanym przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą naczyń obwodowych lub cukrzycą z dowodami na występowanie choroby mikro- lub makronaczyniowej. Aby osiągnąć sUA poniżej 6 mg/dl, dawkę febuksostatu miareczkowano od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek), a dawkę allopurynolu miareczkowano w krokach co 100 mg od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do wystąpienia pierwszego MACE, złożonego z MI bez ofiar śmiertelnych, udaru bez ofiar śmiertelnych, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z pilną rewaskularyzacją wieńcową.
Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) analizowano zgodnie z analizą intention-to-treat (ITT) obejmującą wszystkich uczestników, którzy zostali poddani randomizacji i otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
Ogółem 56,6% pacjentów przedwcześnie przerwało leczenie próbne, a 45% pacjentów nie ukończyło wszystkich wizyt w ramach badania.
W sumie obserwowano 6 190 pacjentów przez medianę 32 miesięcy, a mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 728 dni dla pacjentów w grupie febuksostatu (n 3098) i 719 dni w grupie allopurynolu (n 3092).
Pierwotny punkt końcowy MACE występował z podobną częstością w grupach leczonych febuksostatem i allopurynolem (odpowiednio 10,8% vs. 10,4% pacjentów; współczynnik zagrożenia 1,03; dwustronnie powtarzany 95% przedział ufności 0,89-1,21).
W analizie poszczególnych składowych MACE, częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa w przypadku febuksostatu niż allopurynolu (4,3% vs. 3,2% pacjentów; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Nagły zgon sercowy był najczęstszą przyczyną orzekanych zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie otrzymującej febuksostat (83 z 3 098; 2,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą allopurynol (56 z 3 092; 1,8%). Biologiczna wiarygodność zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych związanego ze stosowaniem febuksostatu jest niejasna. Częstość pozostałych zdarzeń MACE była podobna w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol, tj. zawał serca bez zgonu (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), udar mózgu bez zgonu (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i pilna rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs. 1,8% pacjentów; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Wskaźnik śmiertelności z wszystkich przyczyn był również wyższy w przypadku stosowania febuksostatu niż allopurynolu (7,8% vs. 6,4% pacjentów; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), co wynikało głównie z większej częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz Środki ostrożności).
Szacunki hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu zaburzeń rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i hospitalizacji z powodu przemijających napadów niedokrwiennych były porównywalne dla febuksostatu i allopurynolu.
Farmakokinetyka: U zdrowych osób, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) febuksostatu zwiększały się w sposób proporcjonalny do dawki po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek od 10 mg do 120 mg. W przypadku dawek od 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie AUC dla febuksostatu. Nie występuje znacząca kumulacja, gdy dawki od 10 mg do 240 mg są podawane co 24 godziny. Febuksostat ma pozornie średni końcowy okres półtrwania eliminacji (t1/2) wynoszący około 5 do 8 godzin.
Populacyjne analizy farmakokinetyczne/farmakodynamiczne przeprowadzono u 211 pacjentów z hiperurykemią i podagrą, leczonych febuksostatem w dawce 40-240 mg QD. Ogólnie rzecz biorąc, parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych osób, co wskazuje, że zdrowe osoby są reprezentatywne dla oceny farmakokinetycznej/farmakodynamicznej w populacji pacjentów z podagrą.
Wchłanianie: Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po podaniu pojedynczych lub wielokrotnych dawek doustnych 40 mg, 80 mg i 120 mg raz na dobę, Cmax wynosi odpowiednio około 1,5-1,6 μg/mL, 2,8-3,2 μg/mL i 5,0-5,3 μg/mL. Nie badano bezwzględnej biodostępności febuksostatu w postaci tabletek.
Po podaniu wielokrotnych doustnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, nastąpiło zmniejszenie Cmax o 49% i 38% oraz zmniejszenie AUC o 18% i 16%, odpowiednio. Nie zaobserwowano jednak istotnej klinicznie zmiany w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w badanym przypadku (dawka wielokrotna 80 mg). Dlatego Feburic może być przyjmowany bez względu na posiłki.
Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss/F) febuksostatu waha się od 29 do 75 L po podaniu dawek doustnych 10-300 mg. Wiązanie febuksostatu z białkami osocza wynosi około 99.2%, (głównie z albuminami) i jest stałe w zakresie stężeń osiąganych w dawkach 40 i 80 mg. Wiązanie aktywnych metabolitów z białkami osocza waha się od około 82% do 91%.
Biotransformacja: Febuksostat jest intensywnie metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymatycznego glukuronozylotransferazy difosforanu urydyny (UDPGT) oraz utlenianie za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi człowieka. Badania in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że te oksydacyjne metabolity były tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu był tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9.
Eliminacja: Febuksostat jest eliminowany zarówno drogą wątrobową, jak i nerkową. Po podaniu doustnym 80 mg febuksostatu znakowanego 14C, około 49% dawki zostało odzyskane w moczu jako niezmieniony febuksostat (3%), glukuronid acylowy substancji czynnej (30%), jej znane metabolity oksydacyjne i ich koniugaty (13%) oraz inne nieznane metabolity (3%). Oprócz wydalania z moczem, około 45% dawki zostało odzyskane w kale w postaci niezmienionego febuksostatu (12%), acyl glukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów oksydacyjnych i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).
Zaburzenia czynności nerek: W dedykowanym badaniu farmakokinetyki fazy I, po podaniu wielokrotnych dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, Cmax febuksostatu nie uległo zmianie, w stosunku do osób z prawidłową czynnością nerek. Średnie całkowite AUC febuksostatu zwiększyło się około 1,8-krotnie z 7,5 μg-h/mL w grupie z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg-h/mL w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Cmax i AUC aktywnych metabolitów zwiększyły się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, po podaniu wielokrotnych dawek febuksostatu 40 mg lub 80 mg, średnie wartości klirensu doustnego (CL/F) febuksostatu u pacjentów z podagrą i łagodnymi (n=334), umiarkowanymi (n=232) lub ciężkimi (n=34) zaburzeniami czynności nerek były zmniejszone odpowiednio o 14%, 34% i 48% w porównaniu z pacjentami z prawidłową (n=89) czynnością nerek. Odpowiednie mediany wartości AUC febuksostatu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek były zwiększone odpowiednio o 18%, 49% i 96% po podaniu dawki 40 mg oraz o 7%, 45% i 98% po podaniu dawki 80 mg, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
Zaburzenia czynności wątroby: Po podaniu wielokrotnych dawek 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie uległy istotnym zmianom w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).
Wiek: Nie obserwowano istotnych zmian w AUC febuksostatu lub jego metabolitów po podaniu wielokrotnych dawek doustnych febuksostatu u osób w podeszłym wieku w porównaniu do młodszych zdrowych osób.
Płeć: Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych febuksostatu, Cmax i AUC były odpowiednio o 24% i 12% większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże Cmax i AUC skorygowane o masę ciała były podobne u obu płci. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci.
Toksykologia: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie: Efekty w badaniach nieklinicznych były na ogół obserwowane przy narażeniu przekraczającym maksymalne narażenie u ludzi.
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności: Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości u szczurów F344 i myszy B6C3F1. Zwiększone występowanie brodawczaka przejściowokomórkowego i raka pęcherza moczowego obserwowano przy dawce 24 mg/kg (25-krotność narażenia w osoczu krwi człowieka przy maksymalnej zalecanej dawce 80 mg/dobę) i 18,75 mg/kg (12,5-krotność narażenia w osoczu krwi człowieka przy dawce 80 mg/dobę) odpowiednio u samców szczurów i samic myszy. Nowotwory pęcherza moczowego były wtórne do tworzenia się kamieni w nerkach i pęcherzu moczowym.
Standardowa bateria testów na genotoksyczność nie wykazała żadnych biologicznie istotnych skutków genotoksycznych dla febuksostatu.
Febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność i wydajność reprodukcyjną samców i samic szczurów.
Nie było dowodów na zaburzoną płodność, działanie teratogenne lub uszkodzenie płodu w wyniku stosowania febuksostatu. Stwierdzono toksyczność matczyną po podaniu dużej dawki, której towarzyszyło zmniejszenie wskaźnika odsadzenia i zmniejszony rozwój potomstwa u szczurów przy dawce około 4,3 razy większej niż ekspozycja u ludzi. Badania teratologiczne, przeprowadzone u ciężarnych szczurów przy dawce około 4,3-krotnie większej i ciężarnych królików przy dawce około 13-krotnie większej od narażenia człowieka, nie wykazały żadnych skutków teratogennych.

.