Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligrams Is Too Much

Abstract

Niektóre praktyki medyczne są zakorzenione w zwyczaju od dziesięcioleci, długo po tym, jak „dowody” na ich skuteczność zostały ustalone. Konieczne jest okresowe przewartościowanie tych praktyk, ponieważ nowsze teorie i badania mogą podważyć dowody, na których zostały oparte. Przykładem jest stosowana od dziesięcioleci praktyka zalecania 4-mg (4000-µg) suplementu kwasu foliowego kobietom, u których istnieje ryzyko nawrotu wady cewy nerwowej (NTD) w czasie ciąży. Zalecenie to zostało oparte na wynikach randomizowanego badania klinicznego przeprowadzonego w 1991 roku. Od tego czasu liczne badania potwierdziły przydatność 400-800 µg kwasu foliowego w obniżaniu zarówno pierwotnego, jak i nawracającego ryzyka NTD, ale żadne badania nie wykazały dalszego zmniejszenia ryzyka przy stosowaniu dawek powyżej 1 mg. Obecne rozumienie metabolizmu kwasu foliowego w czasie ciąży sugeruje, że przy większych dawkach, powyżej ∼ 1 mg, nie dochodzi do zwiększonego wchłaniania. Ostatnie dowody sugerują, że suplementacja kwasem foliowym w dawce 4 mg może nie być bardziej skuteczna niż mniejsze dawki w zapobieganiu nawracającym NTD. Dlatego zalecamy, aby nadszedł czas, aby klinicyści ponownie przeanalizowali swoje poleganie na tym przestarzałym zaleceniu i rozważyli stosowanie aktualnych zaleceń 400-800 µg dziennie dla wszystkich pacjentów w połączeniu z oceną statusu matczynego folianu.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Wady cewy nerwowej (NTDs) są wrodzonymi wadami rozwojowymi czaszki lub kręgosłupa, które wynikają z niepowodzenia normalnego zamknięcia cewy nerwowej podczas wczesnej ciąży . NTD są jedną z najczęstszych wad wrodzonych w USA z częstością występowania 6,5 na 10,000 żywych urodzeń w latach 2009-2011 . W ciągu ostatnich 100 lat, częstość występowania NTDs stale maleje wtórnie do lepszego odżywiania i badań przesiewowych z alfa-fetoproteiną w surowicy matki, a teraz USG .

NTDs są wieloczynnikowe zaburzenia, z czynnikami ryzyka predyspozycji genetycznych i różnych ekspozycji środowiskowych, najbardziej wpływ jest niski matek periconceptional spożycie folianów . Głównym źródłem folianów są naturalnie występujące foliany w żywności, suplementy diety z kwasem foliowym oraz żywność wzbogacana kwasem foliowym. W USA produkty zbożowe są wzbogacane w kwas foliowy od 1998 roku. Ten program fortyfikacji był bardzo skuteczny w zmniejszaniu częstości występowania NTDs w populacji amerykańskiej, niezależnie od konsumpcji dodatkowych suplementów kwasu foliowego .

US Preventative Services Task Force (USPSTF) zaleca dzienny suplement 400-800 µg kwasu foliowego dla wszystkich kobiet, które planują lub są w stanie ciąży . Znacznie większy suplement 4 mg jest zalecany dla kobiet uważanych za obarczone wysokim ryzykiem NTD, szczególnie tych, u których poprzednia ciąża była powikłana NTD. Tutaj ponownie oceniamy dowody potwierdzające zalecenie stosowania 4-mg suplementów wśród kobiet z wysokim ryzykiem NTD, aby ustalić, czy jest to skuteczne, a nawet konieczne.

Folian/kwas foliowy a wady cewy nerwowej

Interwencje fortyfikacji żywności i badania kliniczne konsekwentnie wykazują, że zwiększenie spożycia kwasu foliowego przez kobiety w okresie okołokoncepcyjnym powoduje zmniejszenie częstości występowania NTD. Jednak dokładne mechanizmy, dzięki którym foliany mogą zapobiegać NTD, nie zostały jeszcze ustalone. Folian odgrywa istotną rolę jako koenzym w licznych szlakach biochemicznych zaangażowanych w metabolizm jednowęglowy (metylacja), w tym w syntezę DNA, RNA i niektórych aminokwasów. Większe ilości folianów są wymagane podczas ciąży ze względu na szybkie tempo wzrostu i rozwoju komórek i tkanek matki, łożyska i płodu. Nieodpowiednie ilości folianów w tym czasie mogą hamować lub upośledzać syntezę DNA i inne procesy komórkowe, które wymagają metylacji, co może mieć szkodliwe i nieodwracalne skutki dla rozwijającego się płodu.

Historia zalecenia 4 mg

Laurence i wsp. przeprowadzili jedno z pierwszych randomizowanych badań klinicznych, w którym wykazali, że suplementacja kwasem foliowym zmniejsza ryzyko nawracającego NTD (tj. kobiet, które w poprzedniej ciąży miały powikłaną NTD). W tym badaniu kobiety przypisane do grupy leczonej otrzymywały codziennie 4 mg kwasu foliowego przed poczęciem do wczesnej ciąży. Uzasadnienie wyboru tej dawki nie zostało podane przez autorów, nie testowano też innych dawek. W 1991 roku grupa badawcza Medical Research Council (MRC) Vitamin Study opublikowała wyniki dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego, w którym wykazano, że suplementacja 4 mg kwasu foliowego rozpoczynająca się przed poczęciem zmniejszała ryzyko nawrotów NTD o 71%, co odpowiada 3,5-krotnemu efektowi ochronnemu. Wyniki tego badania zostały uznane za rozstrzygające dla poparcia suplementacji kwasem foliowym w dużych dawkach wśród kobiet o zwiększonym ryzyku wystąpienia NTD; jednak dawka 4 mg była jedyną dawką stosowaną w tym badaniu. Uzasadnienie MRC do wyboru tej wysokiej dawki było oparte na ustaleniach Laurence et al. i również obawy, że jeśli niższe dawki zostały wybrane, a ustalenia były niejednoznaczne, to może nie mieli okazji do powtórzenia badania z wyższej dawki .

W 1991 roku, w odpowiedzi na imponujące ustalenia badania MRC i mniejszych badań , Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zaleca, że kobiety z poprzedniej ciąży powikłanej NTD powinny przyjmować codziennie 4-mg suplement kwasu foliowego przed przyszłymi ciążami . Biorąc pod uwagę, że 4 mg kwasu foliowego to 20-krotność zalecanego dziennego spożycia (RDA) dla kobiet nie będących w ciąży, a inne badania wykazały korzyści ochronne przy zastosowaniu mniejszych dawek kwasu foliowego, w nocie redakcyjnej z 1991 r. stwierdzono, że dawka 4 mg była „zaleceniem tymczasowym, oczekującym na dalsze badania”. Mimo to, prawie 30 lat później, zalecenie to nadal obowiązuje. Obecnie istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące skuteczności suplementacji kwasem foliowym w dawce powyżej ∼1 mg w zapobieganiu NTD, zwłaszcza u kobiet z grupy wysokiego ryzyka. Wśród kobiet, które nie należą do grupy wysokiego ryzyka, dawki od 400 do 800 µg kwasu foliowego konsekwentnie zmniejszają ryzyko NTD, a dawki powyżej 1 mg nie zapewniają dodatkowego efektu ochronnego (tab. 1).

Folic Acid Metabolism Suggests 4 mg Is Too Much

Humans cannot make folate and must obtain it through dietary or supplemental sources. Chociaż czasami używa się ich zamiennie, folian i kwas foliowy nie są synonimami. Folian jest rozpuszczalną w wodzie witaminą B (witamina B9), która naturalnie występuje w żywności, takiej jak rośliny strączkowe, cytrusy i zielone warzywa liściaste. Kwas foliowy jest syntetyczną, utlenioną formą tej witaminy stosowaną w suplementach i wzbogacanej żywności. Biodostępność kwasu foliowego i folianu znacznie się różni. Kwas foliowy, który jest już w aktywnej formie monoglutaminianu, jest prawie całkowicie biodostępny, zwłaszcza gdy jest podawany na pusty żołądek. Folian spożywczy występuje w postaci poliglutaminianu i przed wchłonięciem musi zostać strawiony do postaci monoglutaminianu, co skutkuje biodostępnością na poziomie ∼50%. Niedobory mikroelementów (np. cynku), kombinacje pokarmów spożywanych w trakcie posiłku (np. alkohol lub pokarmy bogate w witaminę C) oraz metody przygotowywania żywności (np. surowa w porównaniu z gotowaną lub przetworzoną) mogą również wpływać na trawienie i wchłanianie folianów z pożywienia .

Białka wiążące foliany oraz kanalikowe mechanizmy ponownego wchłaniania w nerkach, jak również w jelicie cienkim, zatrzymują potrzebne foliany i zapobiegają ich utracie. Wydalanie nadmiaru folianów odbywa się głównie z moczem w postaci katabolitów folianów. Gdy suplementacja kwasu foliowego jest nadmierna, niezmetabolizowany kwas foliowy może również gromadzić się w surowicy. Dokładna dawka, przy której to następuje nie jest znana i może różnić się u poszczególnych osób. Badania zarówno u kobiet nieciężarnych, jak i ciężarnych wykazują, że dawki kwasu foliowego większe niż ∼800-1,000 µg/dobę powodują wykrywalne poziomy niezmetabolizowanego kwasu foliowego zarówno w próbkach krwi matki, jak i płodu .

Optymalne poziomy folianów w zapobieganiu wadom cewy nerwowej

Wiele metod, w tym biomarkery krwi i moczu, zostało wykorzystanych do oceny katabolizmu folianów i określenia wystarczających poziomów folianów w celu zapobiegania NTD w czasie ciąży. Stężenie folianów w krwinkach czerwonych (RBC) jest często stosowane jako główny wskaźnik wystarczającego stężenia folianów, ponieważ jest ono skorelowane z zapasami folianów w wątrobie i tkankach, odzwierciedlając spożycie z poprzednich 2-3 miesięcy. Chociaż wykorzystuje się stężenia folianów w surowicy i osoczu, nie są one uważane za idealne pomiary, ponieważ odzwierciedlają jedynie ostatnie spożycie i mogą ulegać codziennym wahaniom. Badania, w których analizowano związek ryzyka NTD ze stężeniem folianów w surowicy krwi, konsekwentnie wykazują istotnie mniejsze ryzyko wśród kobiet, u których stężenie to wynosi 906 nmol/l lub więcej. Takie stężenie jest zalecane przez Światową Organizację Zdrowia dla kobiet w wieku reprodukcyjnym w celu zmniejszenia częstości występowania NTDs .

Wpływ spożycia folianów na stężenie we krwi i wydalanie z moczem w czasie ciąży został również zbadany w serii badań metabolicznych . Kobiety ciężarne (∼2 trymestr) i nieciężarne były karmione dietami zawierającymi 450 i 850 µg/dzień kwasu foliowego (dostarczanego jako folian spożywczy i syntetyczny kwas foliowy) przez 12 tygodni. Mierzono stężenie folianów w krwinkach czerwonych, a także poziom katabolitów folianów w moczu i homocysteiny w osoczu. Wśród wszystkich kobiet, zarówno 450 jak i 850 µg kwasu foliowego powodowało stężenia RBC powyżej 906 nmol/L; średnie stężenia RBC wynosiły 1,453 (±252) nmol/L i 1,734 (±209) nmol/L, odpowiednio dla 450 i 850 µg. Wskaźniki wydalania z moczem katabolitów folianów były również podobne u wszystkich kobiet. Jednakże, szczególnie przy niższej dawce folianów, kobiety ciężarne były bardziej efektywne w zachowywaniu folianów w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Wyższe wskaźniki wydalania z moczem zaobserwowano u wszystkich kobiet otrzymujących 850 µg w porównaniu z 450 µg, co sugeruje, że osiągnięto poziom nasycenia reabsorpcji folianów z komórek kanalików proksymalnych. Ponadto stężenie homocysteiny w osoczu (wysokie stężenie homocysteiny w osoczu wskazuje na niskie stężenie folianów) było jeszcze niższe u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży, ale nie różniło się w zależności od poziomu suplementacji folianami. Obserwacja ta sugeruje, że zarówno 450 jak i 850 µg/dobę folianu spełniało, a nawet przekraczało dawkę niezbędną do utrzymania poziomu homocysteiny w osoczu .

Potencjalna toksyczność folianu/kwasu foliowego

Departament Rolnictwa Stanów Zjednoczonych (USDA) publikuje referencyjne wartości spożycia dla składników odżywczych, w tym RDA i tolerowane górne poziomy spożycia (UL). RDA folianów dla kobiet zdolnych do zajścia w ciążę wynosi 400 µg z suplementów i/lub wzbogaconej żywności, oprócz spożywania zróżnicowanej diety zawierającej foliany spożywcze. RDA folianów w czasie ciąży wynosi 600 µg . USDA definiuje UL jako „najwyższy poziom dziennego spożycia składników odżywczych, który prawdopodobnie nie stwarza ryzyka niekorzystnych skutków zdrowotnych dla prawie wszystkich osób w populacji ogólnej”. Obawy dotyczące nadmiernego folianu jest potencjał do maskowania i zaostrzenia neuropatii u osób z niedoborem witaminy B12 . W oparciu o to ryzyko, UL folianów w czasie ciąży wynosi 1 mg z suplementów / żywności wzbogaconej dla kobiet w wieku 19 lat i starszych . UL wynosi 800 µg / dzień dla kobiet w wieku 14-18 lat .

Są ograniczone i niespójne dowody w celu określenia niekorzystnych skutków wysokich poziomów suplementacji kwasu foliowego dla matki lub płodu. Badania obserwacyjne wykazały zwiększone ryzyko rozszczepu podniebienia, spontanicznej aborcji, zaburzeń rozwoju psychomotorycznego i problemów oddechowych u dzieci przy stosowaniu dużych dawek kwasu foliowego. Spożycie 800 µg do 5 mg kwasu foliowego z suplementów było związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka i śmiertelności .

Fortyfikacja żywności może w znacznym stopniu przyczynić się do spożycia folianów przez kobiety i może już być dostarczanie odpowiedniego kwasu foliowego w celu zapobiegania NTD . W ostatniej analizie kobiet w wieku reprodukcyjnym (12-49 lat) uczestniczących w badaniu NHANES 2007-2012, ponad trzy czwarte miało optymalne stężenie folianów w RBC wynoszące ≥906 nmol/L. Średnie stężenia folianów w RBC były wyższe wśród tych kobiet, które zgłosiły przyjmowanie suplementów, w porównaniu z tymi, które tego nie robiły; jednak nawet wśród osób niestosujących suplementów średnie stężenia wynosiły > 900 nmol/L .

Wnioski i zalecenia

Zalecenie stosowania codziennej 4-mg dawki kwasu foliowego w celu zapobiegania nawracającym NTD było arbitralne i nieuzasadnione 25 lat temu, ale nadal było „dogmatem” nawet w najnowszej literaturze . Obecnie nie ma wiarygodnych dowodów, że jest bardziej skuteczne niż 1 mg, lub nawet mniej, w zapobieganiu pierwotnych i nawracających NTDs, zwłaszcza w warunkach fortyfikacji żywności. Biorąc pod uwagę (1) zmniejszone tempo wchłaniania dużych dawek kwasu foliowego, (2) obawy o potencjalne niekorzystne skutki zdrowotne dużych dawek oraz (3) zwiększony koszt suplementów, nadszedł czas, aby ponownie rozważyć zalecenie dotyczące dawki 4 mg.

Należy rozważyć zmianę protokołu klinicznego stosowanego w leczeniu kobiet zagrożonych nawracającym NTD, aby odzwierciedlić indywidualne fizjologiczne zapotrzebowanie kobiety na foliany w oparciu o jej status folianowy. Obecnie wszystkim kobietom z grupy ryzyka przepisuje się duże dawki suplementów kwasu foliowego, bez oceny ich statusu folianowego. Proponujemy, aby lekarze dokonywali pomiaru stężenia folianów w krwinkach czerwonych w ramach rutynowej opieki przedkoncepcyjnej i przepisywali niezbędny poziom suplementacji kwasem foliowym (do 1,0 mg) w zależności od indywidualnych potrzeb kobiety, w celu osiągnięcia optymalnego stężenia folianów dla zapobiegania NTD. Można to zrobić bez żadnych dodatkowych informacji dotyczących spożycia kwasu foliowego, zmienności genetycznej w metabolizmie folianów (np. genotypu MTHFR) lub innych czynników związanych z wysokim ryzykiem NTD. Jednak w przypadku większości nieplanowanych ciąż, biorąc pod uwagę odpowiednie poziomy kwasu foliowego udokumentowane u znacznej większości kobiet, ta sama dawka 400-800 µg dziennie wydaje się wystarczająca nawet w przypadkach nawracającego ryzyka. Chociaż idealnym rozwiązaniem byłyby badania kliniczne mające na celu ponowną ocenę dawki kwasu foliowego potrzebnej do zapobiegania nawracającym NTD w dobie fortyfikacji żywności, ich przeprowadzenie jest mało prawdopodobne. W związku z tym lekarze potrzebują wskazówek, jak obecnie postępować z takimi pacjentami. Nasz przegląd dowodów sugeruje, że rozsądne jest stosowanie znacznie łatwiej dostępnych niższych dawek kwasu foliowego.

Oświadczenie o ujawnieniu

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Kontakty z autorami

Article / Publication Details