Frontiers in Endocrinology

Introduction

Prolactinomas, jeden z gruczolaków przysadki mózgowej syntetyzujących prolaktynę (PRL), stanowią do 45% wszystkich gruczolaków przysadki mózgowej i w praktyce klinicznej są silnie związane z objawami hiperprolaktynemii (1). U pacjentów z prolaktynoma najczęstszymi objawami są mlekotok lub zaburzenia miesiączkowania u kobiet oraz spadek libido i zaburzenia erekcji u mężczyzn (2). W zależności od wielkości guza, prolaktynoma klasyfikowane są jako mikroprolaktynoma (<10 mm średnicy) lub makroprolaktynoma (≥10 mm średnicy). Mikroprolaktynoma charakteryzują się stosunkowo niskim wydzielaniem PRL i lepszym rokowaniem, podczas gdy makroprolaktynoma częściej wiążą się ze szczególnymi trudnościami w postępowaniu z powodu wysokiego wydzielania PRL i agresywnych zachowań biologicznych (3, 4).

W praktyce klinicznej agoniści dopaminy (DA) są zalecani jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z prolaktynoma w celu kontroli objętości guza, normalizacji wydzielania PRL, złagodzenia objawów neurologicznych i przywrócenia prawidłowych funkcji przysadki (5-7). Leczenie chirurgiczne jest rozważane jako terapia drugiego rzutu tylko u pacjentów, którzy nie tolerują wysokich dawek DAs lub nie reagują na ich podawanie (5). Długotrwałe leczenie farmakologiczne w postaci DAs, w tym bromokryptyna (BRC) i kabergolina (CAB), jest wysoce skuteczne w hamowaniu proliferacji guza w większości przypadków (8). Jest jednak wielu pacjentów, którzy są oporni lub nietolerancyjni na terapie medyczne. W wielu badaniach obserwowano nawrót hiperprolaktynemii po odstawieniu leków (9-11). Co gorsza, ostatnio wiele uwagi poświęca się również niekorzystnemu wpływowi DAs na zastawki serca (12, 13). Dotychczas leczenie chirurgiczne jest wybierane jako terapia pierwszego rzutu tylko w szczególnych przypadkach, takich jak apopleksja guza przysadki, ostre pogorszenie wzroku, nadciśnienie śródczaszkowe lub po rozważeniu preferencji pacjenta (14, 15). W związku z tym, że w ostatnich dziesięcioleciach nastąpił znaczny rozwój nowoczesnych technik neurochirurgicznych w leczeniu przysadki, a zwłaszcza rozwój endoskopowej chirurgii przezklinowej, normalizacja poziomu PRL i przywrócenie funkcji gonad po całkowitej resekcji guza zostały wykazane w pojawiających się przypadkach, z rzadkimi poważnymi powikłaniami (16-18).

Metody

Ten artykuł został napisany zgodnie z wytycznymi Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (19).

Kryteria kwalifikacji

1. Pacjenci z pewnym rozpoznaniem microprolactinoma lub macroprolactinoma. Brak ograniczeń dotyczących wieku i płci.

2. Do badania włączono pacjentki, które jako terapię pierwszego rzutu otrzymały leczenie DAs (ograniczone do BRC i CAB) lub leczenie chirurgiczne z zastosowaniem różnych metod. Pacjenci, którzy byli leczeni DAs przed operacją zostali wykluczeni z grupy operacyjnej. Pacjenci, u których zastosowano leczenie radiochirurgiczne lub chirurgiczne przed zabiegiem DAs, zostali wykluczeni z grupy leczonej farmakologicznie.

3. Grupa leczona farmakologicznie:

(1) Czas trwania leczenia wynosił co najmniej 2 lata, a normalizacja PRL musiała być potwierdzona solidnymi danymi podczas leczenia (5).

(2) Okres obserwacji pacjentów wynosił co najmniej 12 miesięcy po odstawieniu leku. Pacjentki, które w tym okresie zaszły w ciążę, zostały wykluczone. Należy podać wskaźnik remisji po odstawieniu DAs lub można go obliczyć.

(3) Należy podać dodatkowe informacje, takie jak płeć, wiek, średnia dawka DAs i średnia PRL przed leczeniem.

Grupa operacyjna:

(1) Okres obserwacji pacjentów wynosił co najmniej 12 miesięcy po operacji. Należy podać lub obliczyć wskaźnik długotrwałej remisji.

(2) Należy wspomnieć o utrzymaniu DAs po operacji, jeśli jest to konieczne.

(3) Należy podać dodatkowe informacje, takie jak płeć, wiek, średnia dawka DAs i średnia PRL przed operacją. Lepiej, aby podawano krótkoterminowy wskaźnik remisji bezpośrednio po operacji.

4. Podsumowaliśmy wszystkie rodzaje badań, w tym opisy przypadków z co najmniej 3 uczestnikami.

Szukanie

W celu zidentyfikowania artykułów dotyczących prolactinomas leczonych za pomocą strategii medycznych lub chirurgicznych przeszukano następujące bazy danych: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid, oraz Web of Science. Przeszukiwania przeprowadzono w lipcu 2018 r., używając „prolactinoma”, „prolactin-secreting pituitary adenoma”, „hyperprolactinemia”, „leczenie medyczne”, „agonista dopaminy” i „leczenie chirurgiczne” jako fraz kluczowych w różnych kombinacjach. Strategia wyszukiwania została dostosowana do każdej bazy danych. Nie narzucaliśmy żadnych ograniczeń językowych. Przeprowadziliśmy również ręczne przeszukiwanie list referencyjnych z każdego artykułu w celu uzyskania dodatkowych powiązanych badań. W celu zidentyfikowania trwających istotnych badań klinicznych, przeprowadzono również dodatkowe wyszukiwanie na stronie ClinicalTrials.gov.

Study Extraction

Qianquan Ma (główny recenzent) i Jun Su (recenzent wtórny) niezależnie sprawdzili tytuły i streszczenia każdego artykułu znalezionego w procedurze wyszukiwania i uzyskali pełnotekstowe wersje wszystkich potencjalnie kwalifikujących się badań. Po odnalezieniu pełnotekstowych artykułów recenzenci ponownie sprawdzali badania i stosowali kryteria kwalifikowalności w celu dalszego wykluczenia prac. Wszystkie nieporozumienia zostały ostatecznie uzgodnione po kilku poważnych dyskusjach między recenzentami. W przypadkach, gdy badania dostarczały ograniczonych informacji na temat interwencji lub wyników po leczeniu, kontaktowano się z autorami w celu dostarczenia szczegółowych danych. Pełna ekstrakcja danych w arkuszu ekstrakcji danych została zakończona po tym, jak recenzenci niezależnie zidentyfikowali przypadki z każdego artykułu i osiągnęli ostateczne porozumienie. Formularz ekstrakcji danych zawierał następujące informacje o włączonych pacjentach, interwencjach terapeutycznych, wynikach klinicznych i miarach jakości badania.

Analiza statystyczna

Dane są przedstawione jako częstości, jako średnia ± odchylenie standardowe lub jako mediana (zakres). Test 1-próbkowy Kołmogorowa-Smirnowa został wykonany w celu zbadania, czy próbki rozkładają się normalnie. Różnice w zakresie płci, wieku, średniego stężenia PRL przed leczeniem oraz odsetka długotrwałych remisji oceniano testem U Manna-Whitneya. Działki leśne wykonano przy użyciu oprogramowania R w wersji 3.4.0 i pakietu „Meta.” Wszystkie inne analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu komercyjnego oprogramowania statystycznego (IBM SPSS Statistics 24.0). Wartość P < 0,05 uznano za statystycznie istotną.

Wyniki

Wyniki badań

Wyniki naszej strategii badawczej przedstawiono na rycinie 1. Potencjalnie istotne publikacje zostały zidentyfikowane poprzez przeszukiwanie literatury z wielu baz danych przed lipcem 2018 roku. Na podstawie szybkiego skanowania tytułów i streszczeń artykułów, zidentyfikowaliśmy 76 artykułów jako potencjalne cele do dalszej analizy pełnotekstowej. Było 8 artykułów bez pełnego tekstu, a większość z nich została zarejestrowana wyłącznie w bazie danych EMBASE. Po szczegółowej ocenie kryteriów kwalifikacji, 13 publikacji z łączną liczbą 809 pacjentów zostało włączonych do ostatecznej metaanalizy (9-11, 20-29). Szczegóły dotyczące 13 artykułów podsumowano w tabeli 1.

Clinical Outcomes of Interventions

Aby ocenić potencjalne źródła heterogeniczności, przeprowadziliśmy test Manna-Whitney-U dla czynników pomiędzy kohortą lekową a kohortą operacyjną. Nie stwierdzono różnic statystycznych w zakresie wieku, płci i poziomu PRL przed leczeniem (Tabela 1).

Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on the Long-Term Remission Rate of All Prolactinomas

Ze względu na wysoką heterogeniczność wielkości efektu w kohorcie lekowej (I2 = 70%, P < 0,01), do metaanalizy zastosowano model efektów losowych. Wyniki przedstawiono na rycinie 2. Wskaźnik długotrwałej remisji wynosił 52% (95% CI: 0,43-0,61) u pacjentów leczonych DAs w porównaniu z 88% (95% CI: 0,82-0,92). Stwierdzono istotną różnicę pomiędzy obiema grupami (P = 0,001), Tabela 2.

Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on the Long-Term Remission Rate of Microprolactinomas

Wysoką heterogeniczność wykryto również w kohorcie stosującej leki (I2 = 61%, P = 0,03), dlatego do analizy wybrano model efektów losowych. Wyniki przedstawione na rycinie 3 wskazują na wyższy wskaźnik długotrwałej remisji w kohorcie chirurgicznej, 91% (95% CI: 0,84-0,95) niż w kohorcie DAs, 60% (95% CI: 0,50-0,69). Tymczasem istotna różnica została wykazana w tabeli 2 (P = 0,002).

Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on the Long-Term Remission Rate of Macroprolactinomas

No heterogeneity was found in studies (I2 = 0%, P = 0.45; I2 = 0%, P = 0.74). Dla tego badania przeanalizowano model efektu losowego. Dane przedstawione na rycinie 4 wykazały zgodność wyników dla wszystkich i mikroprolaktynoma. Lepsze rokowanie stwierdzono w kohorcie leczonej chirurgicznie, 77% (95% CI: 0,66-0,86) niż w kohorcie leczonej farmakologicznie, 43% (95% CI: 0,36-0,49). Istotną różnicę wykazano również w tabeli 2 (P = 0,003).

Risk of Bias

Wpływ pojedynczego badania na ogólne ryzyko oceniano graficznie za pomocą działek lejkowych. Lejek ma kształt lejka z wierzchołkiem w pobliżu symetrii, co wskazuje, że żadne badanie nie miało dużego wpływu na wyniki. Jednak stosunkowo niska liczba publikacji w kohorcie chirurgicznej może powodować ryzyko błędu systematycznego. Niedostępne badania bez pełnego tekstu mogą być kolejną przyczyną ryzyka błędu systematycznego.

Dyskusja

Najczęściej zalecanymi metodami leczenia prolactinoma są CAB i BRC. Oba te leki charakteryzują się aktywacją receptorów dopaminowych w komórkach prolactinoma, co powoduje ich śmierć, zmniejszenie metabolizmu komórkowego oraz zahamowanie produkcji i wydzielania PRL (30, 31). Wykazano, że CAB jest skuteczniejszy i lepiej tolerowany niż BRC przy mniejszej częstotliwości dawkowania (32, 33). Jednak u chorych długotrwale leczonych DAs, oprócz dobrze znanych działań niepożądanych, takich jak bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty, pojawiły się ostatnio obawy o zwiększone ryzyko wystąpienia wad zastawkowych serca (34, 35). Mimo że podawanie DAs stosowano z dużym powodzeniem u chorych z prolaktynoma, to jednak u części chorych obserwowano nawrót hiperprolaktynemii po odstawieniu leków, nawet jeśli spełniali oni ścisłe kryteria odstawienia leku w trakcie trwania leczenia (9, 10, 25). Uzyskanie wystarczającego leczenia DAs w ciągu 2 lat z normalizacją poziomu PRL i wyraźną redukcją masy guza (50% lub więcej), nadal stwarza możliwość nawrotu hiperprolaktynemii po odstawieniu leków, co sugeruje, że leczenie farmakologiczne nie gwarantuje długotrwałej remisji nawet u osób odpowiadających na terapię DAs. Dotychczas chirurgia przysadki jest uznawana za leczenie drugiego rzutu u osób, które nie reagują na leczenie farmakologiczne lub nie tolerują działań niepożądanych DAs. Jest ona również traktowana jako terapia pierwszego rzutu w szczególnych przypadkach, takich jak krwotok śródgałkowy lub apopleksja (36). Biorąc pod uwagę zaawansowany rozwój współczesnej neurochirurgii, a zwłaszcza rozwój endoskopowych technik przezszpikowych, większy zakres resekcji i poprawę bezpieczeństwa można osiągnąć dzięki większemu polu wizualizacji podczas operacji. Metoda endoskopowa oferuje bardziej efektywną i bezpieczniejszą resekcję tkanki nowotworowej dzięki lepszej widoczności z bliska i powiększonemu polu widzenia wewnątrz obszaru operacyjnego. W ten sposób można zidentyfikować i zachować więcej prawidłowej tkanki nerwowej podczas manipulacji (37). Wyższe wskaźniki przywrócenia hormonów i poprawy wzroku oraz niższa częstość występowania powikłań pooperacyjnych wskazują, że skuteczna nowoczesna chirurgia przysadki może być alternatywną strategią leczenia prolactinoma (21, 38). Ponadto, dowody wykazały, że wskaźniki wyleczeń chirurgicznych są niższe u pacjentów, którzy otrzymywali DAs przed operacją, prawdopodobnie z powodu indukowanego lekami zwłóknienia guza (39, 40). Z tej perspektywy mamy powody, aby rozważyć, pomiędzy leczeniem farmakologicznym a chirurgicznym, co jest optymalnym wyborem w przypadku prolactinoma, szczególnie u pacjentów z mikroprolactinoma i niskim poziomem PRL.

Aby bezpośrednio porównać długoterminowe wskaźniki remisji w przypadku leczenia farmakologicznego vs. leczenia chirurgicznego, przeprowadziliśmy metaanalizę u pacjentów, u których leczenie chirurgiczne było leczeniem pierwszego rzutu oraz u pacjentów leczonych DAs jako leczeniem pierwszego rzutu. Do kohorty leczonej farmakologicznie wybrano chorych, którzy spełniali kryteria odstawienia leków, wskazujące na wrażliwość na DAs oraz osiągnęli normalizację poziomu PRL w postępowaniu leczniczym. Dlatego z badania wyłączono chorych z opornością lub nietolerancją na leczenie farmakologiczne. Naszym celem w tym badaniu było oszacowanie rokowania u pacjentów przyjmujących różne interwencje, więc długoterminowy wskaźnik remisji był wyłączną miarą. Zaskakująco, wyniki tej zbiorczej analizy wykazały, że długoterminowe wskaźniki remisji w kohorcie chirurgicznej były znacząco wyższe nie tylko w przypadku ogólnych prolactinomas, ale także w przypadku mikroprolactinomas i makroprolactinomas, odpowiednio. W naszym badaniu wskaźnik remisji wynoszący 91% jest nieco wyższy niż wcześniej odnotowane wskaźniki remisji chirurgicznych wynoszące od 82 do 86% dla pacjentów z mikroprolaktynoma (41-44). Wskaźnik remisji wynoszący 77% jest prawie podobny do danych dotyczących pacjentów z makroprolaktynoma, wynoszących od 48 do 76% (45-47). W żadnym z badań w kohorcie operacyjnej nie stwierdzono śmiertelności. Przemijająca cukrzyca, wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego, utrata wzroku oraz niedowład nerwu okoruchowego i abdukcyjnego były głównymi objawami chorobowymi występującymi z niewielką częstością. W niektórych badaniach odnotowano również pooperacyjną hipokortycyzm u nielicznych chorych. Mimo że długoterminowe wyniki kliniczne leczenia głównie chirurgicznego były istotnie lepsze niż leczenia głównie za pomocą DAs, większość badań w naszej kohorcie chirurgicznej wspominała o nieocenionym udziale leczenia DAs u pacjentów z niekontrolowanym poziomem PRL po operacji, co wykazało konieczność zastosowania strategii wielolekowej w niektórych przypadkach. Biorąc pod uwagę, że blisko 10-20% chorych nie odpowiada na leczenie DAs pod względem normalizacji PRL lub nie toleruje działań niepożądanych (48, 49), a ta część chorych została wykluczona z naszej kohorty leczniczej, całkowite wskaźniki remisji klinicznej u chorych leczonych DAs jako terapiami pierwszego rzutu muszą być jeszcze niższe niż wyniki w naszym badaniu. Co więcej, w innym badaniu udowodniono związek wysokiego odsetka remisji chirurgicznych z przedoperacyjnym poziomem RRL. Dziewięćdziesiąt dwa procent pacjentów z przedoperacyjnym stężeniem PRL < 100 ng/ml i 75% pacjentów z przedoperacyjnym stężeniem PRL pomiędzy 101 a 200 ng/ml doświadczyło obiecującego rokowania klinicznego, podczas gdy tylko 37% pacjentów z przedoperacyjnym stężeniem PRL >200 ng/ml osiągnęło pomyślne wyniki chirurgiczne (50). W związku z tym rozsądne jest, aby doświadczony i doświadczony neurochirurg zalecał postępowanie chirurgiczne jako podstawową opcję w celu uzyskania lepszego długoterminowego rokowania, szczególnie u pacjentów z mikroprolaktynoma lub niskim przedoperacyjnym poziomem PRL. Utrzymanie lub nie DAs powinno zależeć od pooperacyjnego poziomu PRL.

W ostatnim czasie w niektórych badaniach przeprowadzono również analizy mające na celu porównanie wpływu dwóch strategii na całkowity koszt leczenia i jakość życia pacjentów z prolactinoma. Dane dotyczące analizy efektywności kosztowej wykazały, że leczenie farmakologiczne było bardziej kosztowne i mniej skuteczne niż chirurgiczne u młodych pacjentów z mikroprolaktynoma o przewidywanej długości życia >10 lat (51). W innym badaniu przeprowadzono analizę wrażliwości i wykazano, że chirurgia jest bardziej opłacalnym sposobem leczenia prolactinoma niż leczenie farmakologiczne lub szeroki zakres cech pacjentów (52). Tymczasem inne badania wykazały, że pacjenci leczeni chirurgicznie mieli podobną jakość życia w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej (53), podczas gdy jakość życia jest upośledzona u pacjentów leczonych DAs, szczególnie z powodu zwiększonego lęku i depresji (54, 55).

Ograniczenia

Należy wspomnieć o ograniczeniach tej metaanalizy. Po pierwsze, ponieważ opublikowano niewiele badań skupiających się na chirurgicznym leczeniu pierwszego rzutu prolactinoma, liczba pacjentów w kohorcie chirurgicznej była znacznie mniejsza niż w kohorcie lekowej. Mimo że wskaźniki długotrwałych remisji są znacznie wyższe u chorych leczonych chirurgicznie, istnieje możliwość wystąpienia błędu systematycznego wynikającego ze stosunkowo niewielkiej liczebności próby, zwłaszcza w podgrupie makroprolaktynoma. Może również istnieć błąd publikacji w oryginalnych badaniach. Po drugie, szczegóły dotyczące pooperacyjnego podawania DAs w kohorcie chirurgicznej nie były jasne, więc nie jest możliwe porównanie dokładnej dawki i czasu trwania u pacjentów otrzymujących DAs po operacjach i u pacjentów przyjmujących DAs jako leczenie pierwszego rzutu. Te kwestie podkreślają znaczenie oceny leczenia DA vs. chirurgii przezcewkowej w odniesieniu do długoterminowych wskaźników remisji, działań niepożądanych leków i powikłań chirurgicznych w randomizowanym badaniu klinicznym wśród pacjentów z prolactinoma. Po trzecie, z uwagi na wykluczenie z kohorty chorych nietolerujących lub opornych na terapię DAs, wskaźniki długotrwałych remisji w naszym badaniu nie mogą reprezentować wskaźników remisji ogólnych. Ogólne wskaźniki remisji u pacjentów leczonych farmakologicznie powinny być jeszcze niższe niż w naszym badaniu. Po czwarte, chociaż uważamy, że interwencja chirurgiczna może być pierwszą opcją dla pacjentów, brakuje standaryzacji wskazań chirurgicznych w naszej pracy. Uzasadnione są dalsze badania w celu szczegółowej identyfikacji tego rodzaju informacji. Po piąte, ze względu na ograniczenie informacji szczegółowych, prolactinomas zostały podzielone tylko na podgrupy mikro i makro. Definicja olbrzymich prolactinomas nie została zastosowana w tym badaniu, co skutkuje brakiem pełnego zrozumienia tego rodzaju inwazyjnych prolactinomas. Konieczne są dalsze badania w celu zilustrowania najlepszej strategii terapeutycznej przeciwko olbrzymim prolactinomas.

Wnioski

Podsumowując, nowoczesna chirurgia przezklinowa może być optymalna pod względem długoterminowego wskaźnika remisji i dlatego wydaje się być rozsądną alternatywną strategią, szczególnie u pacjentów z mikroprolactinomas. Dodatkowo, interwencje chirurgiczne mają również korzystny wpływ na koszty ekonomiczne i jakość życia pacjentów. Po leczeniu chirurgicznym pierwszego rzutu należy rozważyć podawanie DA w zależności od poziomu pooperacyjnej PRL, aby osiągnąć najlepsze wyniki kliniczne.

Wkład autorów

QM, JS, and QL conceived and designed the experiments. QM, JS, YL i ML przeprowadzili eksperymenty. YL, JW i QM przeanalizowali dane. QM, JW, JS i WL napisali manuskrypt. QL nadzorował całość prac. QM, JS, YL, JW, WL, ML i QL wyrazili ostateczną zgodę na opublikowanie wersji.

Funding

Ta praca była wspierana przez granty z National Key Technology Research and Development Program of the Ministry of Science and Technology of China (numer grantu 2014BAI04B01) i National Natural Science Foundation of China (numer grantu 31771630).

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych powiązań, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Podziękowania

Wszystkie osoby, które przyczyniły się do powstania tego badania, zostały uwzględnione na liście autorów.

.