Frontiers in Physiology

Introduction

Analiza zmienności rytmu serca (HRV) dostarcza wglądu w regulację autonomiczną i interakcje pomiędzy współczulnym i przywspółczulnym układem nerwowym. HRV opisuje zmiany częstości akcji serca w czasie, które występują naturalnie w zdrowych stanach. Zmiany te odzwierciedlają zdolność organizmu do ciągłego dostosowywania się do zdarzeń wewnętrznych i zewnętrznych, w celu utrzymania homeostazy. Co ciekawe, Chrousos i Gold (1992, s. 1245) zdefiniowali stres jako „stan zagrożenia homeostazy”. Dlatego przez lata zakładano, że spadek HRV odzwierciedla wzrost stresu, a analiza HRV była coraz częściej uznawana za jedną z metodologii pomiaru stresu.

Jeden z najprostszych pomiarów HRV (SDNN) określa ilościowo odchylenie standardowe czasu trwania prawidłowych odstępów RR, tj. jak odstęp między prawidłowymi (zatokowymi) szczytami R kolejnych zespołów QRS na elektrokardiogramie (EKG) zmienia się w czasie. Niemniej jednak na przestrzeni lat opracowano liczne metryki matematyczne i podejścia do analizy HRV w celu wydobycia coraz dokładniejszych informacji z HRV (Shaffer i Ginsberg, 2017).

Analiza HRV w domenie czasowej skupia się na zmienności odstępów NN (tj. normalnych odstępów RR) w czasie. Oprócz SDNN, w badaniach HRV często bada się root mean square of successive differences (RMSSD) lub odsetek interwałów, które różnią się od poprzednich o więcej niż 50 ms (pNN50) lub 20 ms (pNN20). Dla wszystkich tych metryk HRV w dziedzinie czasu, wyższe wartości odzwierciedlają większą zmienność, która jest bardziej rozpowszechniona w zdrowych stanach.

Nieliniowa lub geometryczna analiza HRV może być wykonana poprzez wykreślenie interwałów NN na wykresie Poincarégo, gdzie każdy interwał NN jest wykreślony w odniesieniu do poprzedniego interwału NN (Golińska, 2013), a odchylenie standardowe głównego skupiska punktów danych jest mierzone poprzecznie (SD1) lub wzdłuż (SD2). Metryki takie jak wskaźnik sercowo-współczulny (CSI) i wskaźnik sercowo-wagalny (CVI) zostały opracowane w celu odzwierciedlenia interakcji pomiędzy SD1 i SD2 (Toichi i in., 1997). CSI zachowuje się przeciwnie do CVI, dlatego też, w przeciwieństwie do większości innych metryk HRV, wyższy CSI wiąże się z niższą zmiennością, tj. wyższym stresem. Inne metryki geometryczne obejmują wskaźnik trójkątny (TINN) i wskaźnik HRV. Podobnie jak SDNN, te dwa parametry wskazują miarę ogólnej zmienności podczas okresu rejestracji. TINN mierzy znormalizowaną szerokość podstawy histogramu interwałów NN (w odniesieniu do najwyższej wartości histogramu NN), a HRV Index jest stosunkiem liczby wszystkich interwałów NN do liczby interwałów NN w najwyższym punkcie histogramu NN (znormalizowanym do częstotliwości próbkowania 128 wartości na sekundę).

W analizie w dziedzinie częstotliwości analizowane są różne pasma widma mocy EKG, a także ich interakcje (między pasmami i w odniesieniu do całkowitej mocy). U dorosłych, we wcześniejszych badaniach, zdefiniowano cztery pasma częstotliwości będące przedmiotem zainteresowania: Ultra-low frequency (ULF), Very-low frequency (VLF), Low-frequency (LF), and High-frequency (HF), each of which is deemed to have different physiological origins. ULF wiąże się z oscylacjami okołodobowymi temperatury ciała i regulacją renina-angiotensyna; VLF wiąże się z długotrwałą regulacją termoregulacji i mechanizmami hormonalnymi; LF wiąże się z mieszanką aktywności współczulnej i wagalnej oraz aktywności baroreceptorów, a HF wiąże się z aktywnością wagalną (Pomeranz i in., 1985). Niemniej jednak, definicja i znaczenie ULF i VLF u niemowląt są słabo udokumentowane i dlatego nie zostały uwzględnione w niniejszym opracowaniu. Chociaż bezwzględne kwantyfikacje mocy w pasmach HF i LF mogą wzrastać/spadać, w warunkach normalnego przewodnictwa serca oczekujemy, że LFn i HFn (które są znormalizowanymi do całkowitej mocy LF i HF) będą zachowywać się w przeciwnych kierunkach w większości przypadków. Dlatego też, podczas gdy HFn (reprezentujący aktywność przywspółczulną) powinien być wyższy, gdy stres fizjologiczny jest niski, LFn powinien być wyższy, gdy stres jest wysoki. Skojarzenia te są jednak kontrowersyjne (von Rosenberg i in., 2017; Adjei i in., 2019), a interpretacja wyników LF i HF w rzeczywistych scenariuszach wymaga ostrożności.

Analiza zmienności rytmu serca została szeroko zaakceptowana jako metoda pomiaru upośledzenia autonomicznego i coraz częściej badana pod kątem jej wartości w stratyfikacji choroby (Ahmad i in., 2009; Lees i in., 2018; Oliveira i in., 2018). Chociaż we wcześniejszych badaniach opisano normatywne wartości referencyjne HRV dla noworodków w pierwszych kilku dniach (Mehta i wsp., 2002; Longin i wsp., 2005; Doyle i wsp., 2009; Makarov i wsp., 2010; Lucchini i wsp., 2019), brakuje badań dotyczących HRV w początkowych godzinach po urodzeniu. Badania te w większości zarejestrowały tylko kilka minut EKG w ciągu pierwszej doby lub rozpoczęły się dopiero po 12 h życia, a żadne nie opisały ciągłych trendów HRV w ciągu pierwszych 24 h życia.

Niemniej jednak w przypadku niektórych stanów, szczególnie tych występujących z powodu powikłań porodowych i wymagających decyzji wrażliwych na czas, takich jak encefalopatia noworodkowa, ważne jest opisanie prawidłowych wartości referencyjnych HRV bezpośrednio po urodzeniu i ich trendów w ciągu pierwszych 24 h. Takie wczesne trendy mogą dostarczyć cennych informacji na temat tego, jak dziecko odzyskało zdrowie po jakimkolwiek powikłaniu związanym z porodem. Naszym głównym celem było opisanie standardowych wartości referencyjnych dla trendów HRV w ciągu pierwszych 24 godzin życia postnatalnego u zdrowych, donoszonych niemowląt. Jako cel drugorzędny zbadaliśmy, które (jeśli w ogóle) cechy kliniczne lub czynniki ryzyka wywierają większy wpływ na HRV.

Materiały i metody

Populacja badana

We prospectively and consecutively recruited 150 healthy term babies from the birth centre, labor ward or postnatal ward at Queen Charlotte’s and Chelsea Hospital between August 2017 and January 2019. Uwzględniliśmy zdrowe dzieci urodzone w wieku ciążowym 36 tygodni lub więcej, po niepowikłanych ciążach, które urodziły się w dobrym stanie z masą urodzeniową między 9. a 91. centylem. Z badania wykluczono dzieci, które wymagały stosowania leków lub fototerapii, u których wystąpiła okołoporodowa gorączka matczyna podczas porodu lub w ciągu 48 h od jego rozpoczęcia, które wymagały resuscytacji po urodzeniu (intubacji, uciskania serca lub podania leków) lub u których wystąpiło jakiekolwiek powikłanie śródporodowe (krwotok u matki, odklejenie się łożyska, stan przedrzucawkowy lub wypadnięcie pępowiny). Nasze badanie obejmowało tylko dzieci, które miały się dobrze po urodzeniu i dlatego pozostawały z matkami przez cały czas.

Opieka śródporodowa i wczesna poporodowa

Dzieci włączone do naszego badania urodziły się albo na porodówce albo na oddziale porodowym, w oparciu o preferencje matki. Kobiety, które wolały bardziej naturalny, mniej zmedykalizowany poród, wybrały opiekę prowadzoną przez położną na porodówce. Ciepły basen, aromaterapia, muzyka, podtlenek azotu i różne urządzenia są dostępne, aby pomóc tym kobietom poradzić sobie z bólem porodowym. Kobiety, które zdecydowały się na znieczulenie zewnątrzoponowe, otrzymały opiekę prowadzoną przez położnika na oddziale porodowym. W obu środowiskach temperatura w pomieszczeniu wynosiła 24-25°C. Zgodnie z krajowymi wytycznymi, dzieci urodzone w dobrym stanie są przekazywane matce zaraz po urodzeniu i kładzione na klatce piersiowej/ brzuchu w celu pielęgnacji „skóra do skóry”. Można je delikatnie myć na klatce piersiowej matki, a karmienie piersią lub butelką rozpocząć w ciągu 1 h od urodzenia.

Zapisy EKG

Zapisy elektrokardiogramu rozpoczynano jak najszybciej po urodzeniu, po uzyskaniu świadomej pisemnej zgody rodziców, którą można było uzyskać przed lub po urodzeniu. Badanie to zostało zatwierdzone przez Krajowy Komitet Etyki Badań Naukowych (REC17/LO/0956) oraz przez lokalny Dział Rozwoju Badań Naukowych &. Zapisy były kontynuowane przez co najmniej 6 godzin, ale mogły być przerwane wcześniej na życzenie rodziców lub w przypadku wypisu dziecka. Używaliśmy przenośnego 2-calowego rejestratora EKG (Faros 180, Bittium, Oulu, Finlandia) z potrójną elektrodą piersiową i częstotliwością próbkowania 500 Hz (ryc. 1), który był wcześniej przez nas testowany. Po zakończeniu rejestracji, plik EKG został załadowany do oprogramowania CardiscopeTM HRV Analysis Software (Hasiba Medical, Graz, Austria) w celu analizy EKG i HRV.

AnalizaHRV

Metryki zmienności rytmu serca w dziedzinie czasu (liniowe i nieliniowe) i częstotliwości zostały obliczone dla każdego 5-minutowego segmentu EKG (nienakładające się okna). Zastosowaliśmy minimalną ważność QRS równą 90%, co oznacza, że wszystkie 5-minutowe segmenty z mniej niż 90% kolejnych dobrej jakości QRS zostały wykluczone z analizy. Biorąc pod uwagę brak międzynarodowych zaleceń dotyczących analizy HRV specjalnie dla noworodków, nasze metody i wybrane metryki były oparte na adaptacji dostępnych międzynarodowych wytycznych (Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996; Schwartz et al., 2002) plus ostatnie zalecenia dotyczące badań HRV (Laborde et al., 2017) i przegląd odpowiednich badań HRV u noworodków w pierwszych dniach życia (Doyle et al., 2009; Goulding et al., 2015; Temko et al., 2015). 16 metryk HRV, które wybraliśmy do analizy, opierało się na tych referencjach. Analiza częstotliwościowa została wykonana za pomocą transformaty Fouriera (Periodogram Welcha), a do analizy wykorzystaliśmy zdetrendowane i interpolowane (splajn sześcienny) szeregi czasowe odstępów RR. Na podstawie powyższego piśmiennictwa przyjęto pasmo LF 0,04-0,20 Hz i pasmo HF 0,20-2,0 Hz. Następnie analizowaliśmy znormalizowane LF i HF, tj. udział mocy w tych zakresach w stosunku do całkowitej mocy widmowej. Listę metryk HRV opisanych w tym badaniu oraz ich znaczenie przedstawiono w tabeli 1.

Analiza statystyczna

Do analizy statystycznej użyliśmy programu Stata 15 (StataCorp, Austin, TX, Stany Zjednoczone). Opisaliśmy trendy czasowe HRV za pomocą godzinnych median i przedziałów międzykwartylowych i obliczyliśmy indywidualne średnie dla pierwszych 6 i 24 h życia. Ponieważ zapisy EKG mogły zaczynać się i kończyć o różnych porach, nasze dane były niezrównoważone, tzn. nie mieliśmy dokładnie takiej samej liczby pomiarów dla wszystkich uczestników, zmiany HRV w czasie analizowano za pomocą wielopoziomowej regresji efektów mieszanych z autoregresyjną kowariancją lub za pomocą testów parami, jeśli porównywano sześć średnich godzinowych. Istotność zmiennych klinicznych badano również za pomocą wielopoziomowej regresji efektów mieszanych z kowariancją autoregresyjną, a porównania podgrup przeprowadzono za pomocą testów porównawczych proporcji/średnich dla istotnych zmiennych klinicznych. Ponieważ większość trendów nie była liniowa i miała co najmniej jedno odchylenie, w modelu regresji zastosowaliśmy termin kwadratowy dla zmiennej czasowej. Dokonaliśmy log-transformacji zmiennych HRV, które nie były normalnie rozłożone, aby zapewnić normalne resztki.

Wyniki

Pomiędzy wrześniem 2017 a styczniem 2019 roku przebadaliśmy 511 niemowląt, z których 360 kwalifikowało się, a 151 nie. Spośród tych 360 niemowląt 201 matek/ojców poprosiło nas o powrót później lub w innym dogodnym terminie, który ostatecznie przekroczył maksymalne okno rekrutacyjne lub stał się niemożliwy do zrekrutowania ze względu na sprzęt będący w użyciu. Spośród 159 matek/ojców, którzy zostali w pełni poinformowani o badaniu, 9 odmówiło, a 150 wyraziło świadomą pisemną zgodę. Spośród tych 150 uczestników 7 rozpoczęło rejestrację EKG po 24 h. Charakterystykę próby przedstawiono w tabelach 2, 3. W sumie uzyskano 1858 h i 55 min zapisu EKG, zaczynając od mediany (IQR) wieku 2 h 46 min (3 h 6 min), minimum 1 min po urodzeniu, maksimum 52 h 23 min. Nie wszystkie dzieci rozpoczęły rejestrację EKG w tym samym czasie i nie wszystkie zapisy trwały tak samo długo. Na rycinie 2 przedstawiono liczbę ważnych zapisów i niemowląt z podziałem na czas.

HRV Values Over Time

W ciągu pierwszych 6 h wieku postnatalnego mediana (IQR) wartości wynosiła HR 122 (15,9), SDNN 27,5 (13,2), RMSSD 18,32 (11,42), SD1 13.6 (7,7), SD2 36,2 (17,8), SDSD 18,8 (11,4), CVI 2,7 (0,4), CSI 2,6 (1,2), pNN20 14,8 (15,2), pNN50 1,7 (2.5) HFn 40.4 (16.9) LFn 57.7 (17.8) Moc całkowita 751 (835), TINN 226 (144) HRV Index 5.9 (2.3) Parseval 0.7 (0.2). Dziewięć z tych metryk HRV (w tym częstość akcji serca) zmieniało się istotnie w czasie (HR p < 0,01; SDNN p = 0,01; SD2 p < 0,01; CSI p < 0,01; HFn p = 0,03; LFn p < 0,01; Moc całkowita p < 0,01; HRV Index p = 0,01; Parseval Index p = 0,03), skorygowane o istotne zmienne kliniczne. Wyraźniejsze zróżnicowanie obserwowano w pierwszych 6 h życia postnatalnego. Tylko częstość akcji serca i LFn zmieniały się między 6 a 12 h życia oraz tylko częstość akcji serca zmieniała się między 12 a 18 h życia (wartości p skorygowane Bonferroniego: 0,03, < 0,01 i < 0,01, odpowiednio). Metryki te wykazywały wzrastającą HRV w ciągu pierwszych 6 h, po czym następował niewielki spadek do 12 h, od którego to momentu HRV pozostawała stabilna (tab. 4). Trendy godzinowe wyrażone przez medianę i przedziały międzykwartylowe przedstawiono na rycinie 3. Na trendy HRV w czasie niezależnie wpływały: wiek ciążowy, ograniczenie ruchów płodu, klasyfikacja kardiotokograficzna (CTG), przewlekła lub indukowana ciążą choroba matki oraz wystąpienie powikłań porodowych. Zbadaliśmy współzależności wszystkich metryk HRV za pomocą macierzy korelacji (Ryc. 4), gdzie podkreślamy (a) podobieństwo między metrykami w dziedzinie czasu i (b) tendencję do symetrii między HFn i LFn oraz CSI i CVI.

Wpływ czynników klinicznych

W uzupełnieniu do wieku (czas formy urodzenia), jednoczynnikowa wielopoziomowa regresja efektów mieszanych wykazała, że na metryki HRV miały wpływ wiek ciążowy, zmniejszone ruchy płodu, CTG, choroba matki i komplikacje porodowe. Po skorygowaniu o te zmienne, zmienność w czasie powyższych siedmiu wskaźników HRV pozostała statystycznie istotna. HFn i wskaźnik Parsevala również wykazywały istotne zmiany. Chociaż parytet nie był niezależnym predyktorem w analizie regresji jednoczynnikowej, w podgrupie spontanicznych porodów pochwowych zaobserwowano stały trend w kierunku wyższej HRV dla pierworódek w stosunku do wieloródek.

Reduced Fetal Movements

Reduced fetal movements were consistently associated with lower HRV values for all the metrics except for CSI (which behaviour in the opposite direction, i.e., the result is concordant). Takie różnice między podgrupami były istotne statystycznie tylko dla trendów CSI (p = 0,001), pNN20 (p = 0,045) i Parseval Index (p = 0,047). Rycina 5 przedstawia trendy tych trzech metryk w czasie, w porównaniu do częstości akcji serca. Dzieje się tak pomimo braku istotnych różnic pomiędzy podgrupami, poza średnią ciążą, która nie przewidywała niezależnie HRV (Tabela 5). Związki z CSI i pNN20 pozostały istotne po skorygowaniu o wiek ciążowy, czas od porodu, klasyfikację CTG, obecność przewlekłych chorób matki lub komplikacji porodowych (Tabela 6). Podgrupa z ograniczonymi ruchami płodu miała niższą średnią HRV w ciągu pierwszych 6 h, chociaż różnice te nie były istotne statystycznie.

Cardiotocography

Występował istotny związek między wynikami CTG a trendami HRV w czasie dla CSI (p = 0,03), LFn (0,01) i HFn (p = 0,02), który pozostawał istotny statystycznie po skorygowaniu o zmniejszone ruchy płodu, wiek ciążowy, czas od porodu, obecność przewlekłej choroby matki lub choroby wywołanej ciążą lub komplikacje porodowe. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę małą liczbę zdarzeń w każdej klasyfikacji CTG, porównaliśmy również średnią z 6 h w tych podgrupach. CSI w podgrupie bradykardii różnił się istotnie od grupy „normalnej”, „o zmiennej deceleracji” i „innej” (wartości p skorygowane przez Bonferroniego: odpowiednio 0,02, 0,03 i 0,04), ale żadne inne różnice między grupami nie były istotne statystycznie. HFn różniła się tylko między podgrupami „bradykardia” i „zmienne zwolnienie” (p = 0,03), a LFn nie różniła się między różnymi podgrupami CTG.

Matczyne przewlekłe lub ciążowe choroby nabyte

W naszej próbie, 104 (69%) kobiety nie miały przewlekłej choroby ani choroby indukowanej ciążą, 20 (13%) miało izolowaną cukrzycę lub cukrzycę ciążową, 7 (3%) miało chorobę tarczycy, 1 (0,7%) miało nadciśnienie tętnicze, a pozostali mieli inne warunki, w tym kombinacje powyższych (Tabela 3). Przewlekła lub wywołana ciążą choroba matki była istotnie związana z nieskorygowanymi trendami HRV, chociaż pozostało to istotne statystycznie tylko dla wskaźnika Parsevala (p = 0,03) po skorygowaniu o kliniczne czynniki zakłócające. W analizie binarnej dzieci matek z ciążą/chorobą przewlekłą nie różniły się średnim wskaźnikiem Parsevala ani w ciągu pierwszych 6 godzin (p = 0,98), ani w ciągu 24 godzin (p = 0,29). Grupą chorobową o najniższym wskaźniku Parsevala były choroby tarczycy.

Events During Labor and Delivery

Wszystkie dzieci w naszym badaniu urodziły się po niepowikłanych ciążach i porodach oraz w dobrym stanie. Niemniej jednak w 13 porodach wystąpiło jedno z następujących zdarzeń: smółka zabarwiona płynem (11), okrężna szyjka macicy (1), przedłużony II etap porodu (1) i dystocja barkowa (1, oprócz smółki). Tendencje CSI w ciągu 24 h były istotnie związane z obecnością jakichkolwiek zdarzeń porodowych przed porodem (p = 0,04), ale nie po skorygowaniu o czynniki zakłócające (p = 0,42).

Ale tryb porodu nie przewidywał niezależnie wartości HRV, dzieci urodzone przez poród instrumentalny miały niższy 24 h HFn i wyższy 24 h CSI niż dzieci urodzone przez naturalny poród pochwowy. Stało się tak pomimo braku istotnych różnic między innymi istotnymi zmiennymi klinicznymi, z wyjątkiem punktacji Apgar w 1 minucie i wielości ciąży, które nie przewidywały niezależnie wartości HRV (Tabela 7).

Discussion

To jest pierwsze badanie opisujące wczesne poporodowe tendencje ciągłej HRV u zdrowych, terminowych niemowląt w bezpośrednim okresie poporodowym. Zidentyfikowanie tych progów i trendów było ważne, ponieważ obecnie wiemy, że analiza i interpretacja HRV we wczesnym okresie postnatalnym jest zależna od czasu, tzn. to, co jest normalne w 1-6 godzinie życia, może nie być normalne w 12-18 godzinie życia. Pozwoli to klinicystom i badaczom na dokładniejsze badanie różnic w HRV między zdrowymi i chorymi niemowlętami w bezpośrednim okresie postnatalnym. Posiadanie dokładnych wartości referencyjnych dla bezpośredniego okresu postnatalnego oznacza również, że jesteśmy teraz lepiej przygotowani do opracowania systemów wczesnego ostrzegania opartych na analizie HRV.

Istnieją pewne możliwe przyczyny zmian, które zaobserwowaliśmy w pierwszych 6 h po urodzeniu. Ponieważ poród został wcześniej opisany jako stresujące wydarzenie dla niemowląt (Peebles i in., 1994; Aldrich i in., 1996), możliwe jest, że poprawa HRV w pierwszych godzinach odzwierciedla koniec efektu stresora (tj. koniec porodu). To odbicie przywspółczulne może wystąpić, ponieważ współczulny układ nerwowy może tymczasowo tłumić aktywność przywspółczulną, która ustaje po zakończeniu okresu stresu. Z innej perspektywy, Reyes-Lagos i wsp., 2015 odnotowali wyższe HRV matki podczas porodu niż w trzecim trymestrze, a Musa i wsp., 2017 opisali zwiększenie LFn i HFn przez rozwarcie szyjki macicy podczas porodu. Jeśli HRV płodu podąża za HRV matki, sugerowałoby to zamiast tego, że poród może stanowić okres szczególnie wysokiej HRV odzwierciedlającej dobrą adaptację do wyzwań fizjologicznych, u zdrowych niemowląt. Wreszcie, możliwe jest również, że zmiany w HRV obserwowane podczas pierwszych godzin są częściowym wyrazem dojrzewania HRV, które występuje z wiekiem (Fyfe i in., 2015).

Przeglądaliśmy wyniki HRV zgłoszone w innych badaniach noworodków i płodów z zamiarem porównania takich wartości z tymi w naszym badaniu, ale biorąc pod uwagę różnice w metrykach i akwizycji oraz czas trwania dla nagrań, było to bardzo trudne. Wartości HRV obserwowane przez nas w pierwszych 6-12 h były porównywalne (nieco wyższe) do tych podawanych przez Doyle i wsp. (2009) w aktywnym śnie podczas pierwszych 12 h życia oraz Lucchini i wsp. (2019) w wieku 12-84 h i niższe niż te podawane w starszym wieku, tj. 24-168 h (przez Mehta i wsp., 2002; Longin i wsp., 2005; Makarov i wsp., 2010). Niemowlęta w naszym badaniu miały wartości SDNN w pierwszych 6 h życia porównywalne (nieco wyższe) z wartościami u płodów donoszonych (Brändle i wsp., 2015; Schneider i wsp., 2018), co było oczekiwane, biorąc pod uwagę dłuższy czas trwania rejestracji i rosnący wiek ciążowy. Posiadanie podobnej HRV przed i po urodzeniu wspiera teorię, że poród, u zdrowych niemowląt, wiąże się z dobrą stabilnością HRV.

Zaobserwowaliśmy więcej zmienności międzyprzedmiotowej niż wewnątrzprzedmiotowej we wszystkich metrykach HRV. Podkreśla to, że analiza HRV musi być interpretowana nie tylko w oparciu o wartości referencyjne, ale także uwzględniać zmiany i postępy w odniesieniu do indywidualnych linii bazowych. W rzeczywistości, podczas gdy mogliśmy zaobserwować godzinne zmiany HRV podczas pierwszych 6 h życia, mogliśmy nie być w stanie wykryć takiej zmienności, gdybyśmy zobowiązali się do analizy tylko jednego punktu czasowego lub średniej. Monitorowanie takich trendów może zapewnić dalszy wgląd w to, jak niemowlę odzyskuje siły po urodzeniu w przypadku skomplikowanego porodu lub nagłej interwencji. Rzeczywiście, fakt, że metryki HRV były znacząco związane z ograniczonymi ruchami płodu, nieprawidłowym CTG, przewlekłą lub wywołaną ciążą chorobą matki i komplikacjami porodowymi podkreśla wartość analizy HRV jako miary ogólnego dobrostanu.

Związek między HRV a ruchami płodu został wcześniej zgłoszony przez Brändle i wsp. (2015) przy użyciu biomagnetografii płodu. W ich badaniu oceniającym stan zachowania na podstawie ruchów, które obejmowało zdrowe płody od 24 do 41 tygodni, metryki HRV (ale nie Entropia) wzrastały od spokojnego snu do aktywnego snu i od aktywnego snu do stanu przebudzenia, dla wszystkich wieków ciążowych. W rzeczywistości Nijhuis i wsp. (1982) już wcześniej zaproponowali klasyfikację ruchów płodu na podstawie płodowej HRV, ruchu oczu i ruchu ciała.

Poprzedni autorzy stwierdzili różnice w wartościach HRV w różnych trybach porodu. Kozar i wsp. (2018) odnotowali niższe HFn i wyższe LFn u dzieci urodzonych przez cesarskie cięcie niż u dzieci urodzonych drogą pochwową. Możliwe, że ich odkrycie jest związane z użyciem Thiopentalu do znieczulenia ogólnego (GA) we wszystkich ich elektywnych cięciach (Riznyk i in., 2005; Tsuchiya i in., 2006), a nie z trybem porodu, podczas gdy w naszym badaniu nie stosowano żadnego GA. Nasza interpretacja jest taka, że HRV będzie wskazywać na różnicę między trybami porodu, jeśli istnieje różnica w samopoczuciu, dlatego w naszym badaniu byłoby to związane z użyciem instrumentów podczas porodu z powodu trudnego wydobycia.

Ograniczenia

Nie zbadaliśmy stanów snu rekrutowanych niemowląt w ciągu pierwszych 24 h po urodzeniu. Jest mało prawdopodobne, że niemowlęta ustaliłyby rytm okołodobowy w ciągu kilku godzin od urodzenia i często noworodki zamiast tego podążają za rytmami ultradianowymi (Mirmiran et al., 2003). Niemniej jednak, możliwe jest, że nieznaczny trend spadkowy, który zaobserwowaliśmy w drugiej połowie 24-godzinnych zapisów odzwierciedla większy odsetek dzieci śpiących lub znajdujących się w spokojniejszym stanie. Do naszego badania włączyliśmy kilka zdrowych dzieci, których matki cierpiały na jakieś choroby przewlekłe lub wywołane ciążą. Można argumentować, że włączenie tych przypadków narusza naszą definicję zdrowego noworodka i zdrowej HRV noworodka. Fakt, że nie było istotnych związków pomiędzy jakąkolwiek metryką HRV a pH, nadmiarem zasad lub punktacją Apgar podkreśla, że nasza próba była rzeczywiście zdrowa, ponieważ wszystkie dzieci w naszym badaniu urodziły się w dobrym stanie i nie wymagały żadnego rodzaju badań lub leczenia. Naszym celem było reprezentowanie całego spektrum porodów, które z pragmatycznego punktu widzenia są uważane i zarządzane klinicznie jako „zdrowe” (tj. wszystkie „niskiego ryzyka” i „niepowikłane”). W związku z tym włączenie tych dzieci było ważnym krokiem do zajęcia się możliwymi „odmianami normalności” i do wzbogacenia naszego zbioru danych. Podobnie, zbadaliśmy możliwe różnice w HRV w kilku podgrupach (zgodnie ze zmiennymi klinicznymi, jak opisano w Tabeli 2). Ważne jest, aby wyjaśnić, że nasze badanie nie miało na celu lub nie miało mocy obliczeniowej, aby szczegółowo zająć się możliwymi różnicami w tych podgrupach, a interpretacja naszych wyników wymaga ostrożności. Niemniej jednak uważamy, że zbadanie tych asocjacji będzie interesujące dla zespołów opieki zdrowotnej w położnictwie i opiece perinatalnej/neonatalnej.

Wnioski

Opisaliśmy wczesne postnatalne wartości referencyjne dla metryk HRV u zdrowych, terminowych niemowląt, które nie zostały wcześniej osiągnięte. HRV zmienia się znacząco w ciągu pierwszej doby życia, szczególnie w ciągu pierwszych 6 godzin, podczas których wydaje się wykazywać krótkotrwały wzrost, po którym następuje normalizacja. Istotne korelacje między HRV a zmiennymi ryzyka klinicznego wspierają hipotezę, że HRV jest dobrym wskaźnikiem ogólnego dobrostanu dziecka i jest wrażliwa na wychwytywanie stresu związanego z porodem i monitorowanie jego ustępowania w czasie.

Dostępność danych

Surowe dane potwierdzające wnioski zawarte w tym manuskrypcie zostaną udostępnione przez autorów, bez zbędnych zastrzeżeń, każdemu wykwalifikowanemu badaczowi.

Oświadczenie etyczne

Badanie to przeprowadzono zgodnie z zaleceniami brytyjskiego urzędu ds. badań zdrowotnych i GCP ICH za pisemną świadomą zgodą wszystkich uczestników. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę zgodnie z Deklaracją Helsińską. Protokół został zatwierdzony przez Komitet Etyki Badań Naukowych londyńskiej Chelsea.

Wkład autorów

VO zaprojektował badanie, zebrał, przeanalizował i zinterpretował dane, napisał pierwszy projekt i kierował rozwojem manuskryptu. WvR przyczynił się do analizy i interpretacji danych i zapewnił krytyczny wkład w rozwój manuskryptu. PM i TA przyczynili się do interpretacji danych i wnieśli decydujący wkład w powstanie manuskryptu. JM przyczynił się do zaprojektowania badania i interpretacji danych, zrekrutował pacjentów i zebrał dane. VS przyczyniła się do zarządzania badaniem i rekrutacji. DM nadzorował wszystkie aspekty analizy i interpretacji HRV oraz wniósł istotny wkład w przygotowanie manuskryptu. ST stworzył pomysł i zaprojektował badanie, nadzorował wszystkie aspekty badania i kierował opracowaniem manuskryptu.

Funding

VO był finansowany przez NIHR ICA Doctoral Research Fellowship. PM był finansowany przez MRC Doctoral Research Fellowship. Wyrażone poglądy są poglądami autora(ów) i niekoniecznie NIHR lub Departamentu Zdrowia.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badania zostały przeprowadzone przy braku jakichkolwiek komercyjnych lub finansowych powiązań, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Podziękowania

Chcielibyśmy podziękować wszystkim rodzicom, którzy wyrazili zgodę na udział swoich niemowląt w tym badaniu oraz panu Paulowi Bassetowi (statystyk medyczny) za wsparcie przy analizie statystycznej danych zawartych w tym manuskrypcie.

.