W niniejszym badaniu po raz pierwszy wykazaliśmy, że Hct, Hb i RBC były związane z funkcją i strukturą naczyń krwionośnych u mężczyzn. Skorygowany iloraz szans znalezienia się w niskim tercylu NID był istotnie wyższy w grupach < 42,9% i ≥ 49,0% Hct. Skorygowany iloraz szans znalezienia się w niskim tercylu NID był istotnie wyższy w grupach < 13 g/dL Hb, 14,0-14,9 g/dL Hb i ≥ 17,0 g/dL Hb. Skorygowany iloraz szans znalezienia się w niskim tercylu NID był istotnie wyższy w grupach < 4,19 × 106/μL i ≥ 5,40 × 106/μL RBC. Ponadto skorygowany iloraz szans znalezienia się w niskim tercylu IMT ramienia był istotnie niższy w grupie < 39,9% Hct niż w grupie 46,0-48,9% Hct. Skorygowany iloraz szans znalezienia się w niskim tercylu IMT ramienia był istotnie niższy w grupie < 14,9 g/dL Hb niż w grupie 16,0-16,9 g/dL Hb. Hct 42,0-49,4%, Hb 14,7-16,8 g/dL i RBC 4,82-5,24 × 106/μL mogą być optymalnymi docelowymi poziomami dla utrzymania funkcji i struktury naczyń.
W obecnym badaniu Hct 42,0-49,4% była najlepsza z punktu widzenia funkcji mięśni gładkich naczyń. W kilku badaniach wykazano, że wysokie poziomy Hct były związane ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych1,2,3. Z drugiej strony, związek pomiędzy niskim poziomem Hct a chorobami sercowo-naczyniowymi jest kontrowersyjny. Gagnon i wsp. wykazali istnienie zależności w kształcie litery J lub U między Hct a zachorowalnością i śmiertelnością z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych1. Po skorygowaniu o czynniki ryzyka stwierdzono istotnie zwiększone ryzyko chorób układu krążenia w grupie z wysokim Hct, ale nie w grupie z niskim Hct u mężczyzn. Gotoh i wsp. wykazali, że niski poziom Hct był związany z udarem krwotocznym3. Wpływ Hct, Hb i RBC na funkcję i strukturę naczyń krwionośnych jest niejasny. W obecnym badaniu wykazaliśmy, że zarówno niskie, jak i wysokie poziomy Hct, Hb i RBC były związane z dysfunkcją mięśni gładkich naczyń. Vosseler i wsp. wykazali, że lepkość krwi, która została obliczona na podstawie rachunku Hct i białek osocza, była ujemnie skorelowana z FMD u pacjentów bez choroby wieńcowej, podczas gdy nie było istotnej zależności między lepkością krwi a FMD u pacjentów z miażdżycą15. Rozbieżność w wynikach naszego badania i wynikach wcześniejszych badań dotyczących zależności między funkcją naczyń a hematokrytem wynika z różnej liczby badanych i różnej charakterystyki badanych. Liczba badanych była większa w obecnym badaniu niż w poprzednich badaniach. Uczestnicy naszego badania byli rekrutowani z populacji ogólnej, w tym z pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Co ciekawe, Giannattasio i wsp. wykazali, że ostre obniżenie Hct z 39,9 ± 0,8% do 37,1 ± 0,4% oraz Hb z 13,3 ± 0,3 do 12,2 ± 0,4 g/dL, po pobraniu 500 mL krwi i infuzji 500 mL soli fizjologicznej, upośledzało funkcję naczyń u pacjentów z hemochromatozą16. U osób z Hct wynoszącą < 48,9%, Hct była dodatnio skorelowana z FMD i NID, a Hct była niezależnym predyktorem NID. Wyniki te sugerują, że osoby z wysokim lub niskim poziomem Hct, Hb i RBC mają wysokie ryzyko dysfunkcji naczyniowej i prognostyczne miażdżycy.
Postuluje się kilka możliwych mechanizmów leżących u podstaw związku niskiej Hct z funkcją mięśni gładkich naczyń. Jest możliwe, że dynamika dostarczania tlenu na poziomach hemoglobiny i hematokrytu jest związana z funkcją naczyniową. Thorling i wsp. wykazali, że Hct dodatnio koreluje z napięciem tkankowym tlenu nawet w prawidłowych zakresach stężeń Hct, co sugeruje, że spadek Hct prowadzi do zmniejszenia zaopatrzenia tkanek w tlen17. Takemoto i wsp. wykazali, że hipoksja zmniejsza ekspresję śródbłonkowej syntazy NO (eNOS) poprzez aktywację kinazy związanej z Rho18. Przewlekła hipoksja wpływa na dysfunkcję śródbłonka poprzez nasilenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego19,20. W kilku badaniach wykazano, że Hct istotnie koreluje z lepkością21,22. Hct jest jednym z najważniejszych czynników wpływających na lepkość krwi. Ponadto lepkość krwi reguluje stres ścinania, który jest czynnikiem indukującym produkcję NO przez śródbłonek. Martini i wsp. wykazali, że zwierzęta z podwyższoną Hct miały zwiększone stężenie azotanów/azotynów w osoczu w porównaniu z tymi u zwierząt kontrolnych i u myszy z nokautem eNOS poprzez wzrost lepkości krwi22. Wyniki te sugerują, że niski poziom Hct jest szkodliwy dla funkcji naczyń.
Postuluje się kilka możliwych mechanizmów leżących u podstaw związku nadmiernie wysokiego Hct z dysfunkcją mięśni gładkich naczyń. Lewis i wsp. wykazali, że pacjenci z nadmierną erytrocytozą spowodowaną przewlekłą chorobą górską u górali andyjskich mieli dysfunkcję śródbłonka, która była częściowo odwracalna podczas inhalacji tlenem, sugerując, że przewlekła hipoksja może indukować dysfunkcję śródbłonka u pacjentów z nadmierną erytrocytozą23. Ponadto wysoka lepkość krwi spowodowana wysokim poziomem Hct, jak również niska lepkość krwi spowodowana niskim poziomem Hct, indukowały niskie napięcie tkankowe tlenu. Zgodnie z prawem Hagena-Poiseuille’a przepływ krwi zależy od lepkości krwi i promienia naczynia. Całkowity obwodowy opór naczyniowy jest określony przez lepkość krwi i rzut serca. Fowler i wsp. wykazali, że wysoka lepkość krwi powoduje niski rzut serca24. Wyniki te sugerują, że wysokie poziomy Hct mogą wywoływać tkankowe napięcie tlenu przez wysoki obwodowy opór naczyniowy i niski rzut serca. Wyniki te sugerują również, że wysoki poziom Hct może być jednym z czynników dysfunkcji naczyń.
Wykazano, że RBCs bezpośrednio wpływają na funkcję śródbłonka poprzez szlak eNOS/NO i bioaktywność podobną do NOS oraz produkcję reaktywnych form tlenu25,26,27. Cortese-Krott i wsp. wykazali, że RBCs zawierały eNOS i produkowały NO zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z chorobą wieńcową oraz że FMD istotnie korelowała z ekspresją eNOS i aktywnością eNOS w RBCs u tych osób25. Ponadto Zhou i wsp. wykazali nowe mechanizmy upośledzenia funkcji śródbłonka w cukrzycy typu 2 poprzez aktywację arginazy 1 w RBC i wzrost produkcji reaktywnych form tlenu27. Wyniki te sugerują, że funkcja RBC per se odgrywa ważną rolę w patogenezie, utrzymaniu i rozwoju miażdżycy poprzez regulację funkcji naczyń krwionośnych, prowadząc do choroby sercowo-naczyniowej i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Niestety, nasze badanie nie zawierało informacji na temat funkcji RBC, takich jak szlak eNOS/NO, aktywność NOS-like i stres oksydacyjny. Ocena funkcji RBC umożliwiłaby wyciągnięcie bardziej szczegółowych wniosków dotyczących roli RBC innych niż liczba RBC w funkcji naczyniowej.
Po prostu, NID jest oceniany przez odpowiedź tętnicy ramiennej na podjęzykowe podanie nitrogliceryny. Wierzymy jednak, że odpowiedź naczyniowa na egzogenny NO odzwierciedla funkcję mięśni gładkich naczyń, ponieważ NO ostatecznie działa na komórki mięśni gładkich naczyń. Rzeczywiście, NID był szeroko stosowany jako wskaźnik funkcji mięśni gładkich naczyń. Kilku badaczy wykazało, że odpowiedź naczyniowa na kwas azotowy, w tym nitroglicerynę, odzwierciedla funkcję mięśni gładkich naczyń w tętnicy ramiennej i tętnicy wieńcowej u ludzi oraz w izolowanej tętnicy aorty u zwierząt doświadczalnych28,29,30. Wykazano, że NID jest upośledzony u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i że służy jako niezależny predyktor zdarzeń sercowo-naczyniowych12,31. Uważamy, że zmniejszenie odpowiedzi mięśni gładkich naczyń oceniane przez NID można również zdefiniować jako dysfunkcję mięśni gładkich naczyń.
Ostatnio niektóre badania wykazały, że pacjenci z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 jako dodatek do konwencjonalnej terapii, mieli znacznie niższe wskaźniki zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych niż pacjenci z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali placebo jako dodatek do konwencjonalnej terapii32,33,34. W badaniu EMPA-REG OUTCOME wykazano, że zmiany Hct (wzrost o 5,0 ± 5,3% w stosunku do wartości wyjściowej 41,3 ± 5,7%) i Hb (wzrost o 0,8 ± 1,3 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej 13,5 ± 1,5 g/dl) w prawidłowych zakresach mogą być ważnymi mediatorami indukowanego przez empagliflozin zmniejszenia częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych35. W obecnym badaniu Hct była dodatnio skorelowana z FMD i NID u osób z Hct < 48,9%, która była niezależną zmienną NID w analizie wieloczynnikowej. Ponadto poziom Hct wynoszący 42,0-49,4%, poziom Hb wynoszący 14,7-16,8 g/dl oraz poziom RBC wynoszący 4,82-5,24 × 106/μL mogą być optymalnymi docelowymi poziomami dla utrzymania funkcji naczyń. Zwiększenie poziomu Hct do 49,4% może zmniejszyć częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.
W niniejszym badaniu skorygowany iloraz szans znalezienia się w niskim tercylu IMT ramienia był istotnie niższy w grupie < 37.0% Hct i 37,0-39,9% Hct niż w grupie 46,0-48,9% Hct oraz był istotnie niższy w grupach < 13,9 g/dL Hb i 14,0-14,9 g/dL Hb niż w grupie 16,0-16,9 g/dL Hb. Skorygowany iloraz szans znalezienia się w niskim tercylu baPWV był istotnie niższy w grupie o poziomie < 3,80 × 106/μL RBCs i 4,60-4,99 × 106/μL RBCs niż w grupie o poziomie 5,00-5,39 × 106/μL RBCs. Lee i wsp. wykazali, że IMT tętnic szyjnych dodatnio koreluje z lepkością krwi i Hct. W ich badaniu lepkość krwi była niezależną zmienną IMT tętnic szyjnych w analizie wieloczynnikowej, natomiast Hct nie była niezależną zmienną IMT tętnic szyjnych5. Kawamoto i wsp. wykazali, że stężenie Hb nie ma związku z baPWV u mężczyzn36. Niestety, związki Hct, Hb i RBC ze strukturą naczyń są również kontrowersyjne. Rola Hct, Hb i RBC w strukturze naczyń wymaga potwierdzenia w przyszłości w dużych badaniach klinicznych.
W obecnym badaniu grupy z wysokim poziomem Hct, Hb i RBC miały dysfunkcję mięśni gładkich naczyń, ale nie nieprawidłową strukturę naczyń. Wiadomo, że zmiany funkcji naczynia występują przed zmianami w strukturze naczynia. Niestety, nie dysponujemy informacjami na temat czasu utrzymywania się wysokiego stężenia Hct, Hb i RBC. Badania kohortowe wykazały, że wysoki poziom Hct per se był związany ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych1,2,3. NID może być bardziej czułym markerem niż brachial IMT lub baPWV choroby sercowo-naczyniowej u osób z wysokim poziomem Hct i Hb.
Nasze badanie ma szereg ograniczeń. Po pierwsze, badanie to ma charakter przekrojowy. Dlatego nie możemy określić związków przyczynowych Hct, Hb i RBC z dysfunkcją naczyń i nieprawidłową strukturą naczyń. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia wpływu zmian stężenia Hct, Hb i RBC na funkcję i strukturę naczyń w długoterminowych okresach obserwacji z wykorzystaniem prospektywnego projektu badawczego. Po drugie, ocenialiśmy związek Hct, Hb i RBC z funkcją i strukturą naczyń tylko u mężczyzn. Wiadomo, że krwawienie miesiączkowe wpływa na stężenie Hct, Hb i RBC. Nie dysponowaliśmy informacjami na temat cyklu miesiączkowego podczas pomiaru funkcji i struktury naczyń. Dlatego też wykluczyliśmy kobiety jako osoby badane. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia związków poziomów Hct, Hb i RBC z funkcją i strukturą naczyń u kobiet, w tym kobiet w okresie przedmenopauzalnym, jak również u mężczyzn po dostosowaniu cyklu miesiączkowego. Po trzecie, zdefiniowaliśmy dysfunkcję naczyń ocenianą za pomocą FMD i tę ocenianą za pomocą NID jako niskie tercyle FMD i NID. Zastosowanie kryteriów dysfunkcji naczyniowej jest lepszym sposobem na obliczenie ilorazu szans. Jednak kryteria diagnostyczne dla dysfunkcji śródbłonka ocenianej za pomocą FMD i dysfunkcji mięśni gładkich naczyń ocenianej za pomocą NID nie zostały ustalone. Dlatego do obliczenia ilorazu szans użyliśmy niskich tercyli FMD i NID jako dysfunkcji naczyniowej.