Ostrzeżenia
Zawarte jako część sekcji „PRZECIWWSKAZANIA”
PRECAUTIONS
Myelosupresja
Hydroksymocznik powoduje ciężką mielosupresję. Nie należy rozpoczynać leczenia hydroksymocznikiem, jeśli czynność szpiku kostnego jest znacznie upośledzona. Może wystąpić supresja szpiku kostnego, a leukopenia jest na ogół jej pierwszym i najczęstszym objawem. Trombocytopenia i niedokrwistość występują rzadziej i rzadko są obserwowane bez poprzedzającej je leukopenii. Depresja szpiku kostnego jest bardziej prawdopodobna u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię lub chemioterapeutyki cytotoksyczne; u takich pacjentów hydroksymocznik należy stosować ostrożnie.
Należy ocenić stan hematologiczny przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem HYDREA. Należy zapewnić opiekę wspomagającą i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę lub przerwać podawanie produktu HYDREA. Powrót do stanu sprzed mielosupresji jest zazwyczaj szybki, gdy leczenie zostanie przerwane.
Zmiany nowotworowe
Hydroksymocznik jest czynnikiem rakotwórczym u ludzi. U pacjentów otrzymujących długotrwale hydroksymocznik z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych zgłaszano występowanie wtórnej białaczki. Zgłaszano również występowanie raka skóry u pacjentów otrzymujących długotrwale hydroksymocznik. Zaleca się ochronę przed ekspozycją na słońce i monitorowanie rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych.
Toksyczność embrionalno-płodowa
W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach, produkt HYDREA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania go kobietom w ciąży. Hydroksymocznik był embriotoksyczny i teratogenny u szczurów i królików w dawkach odpowiednio 0,8 razy i 0,3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi w mg/m2. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu
Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem HYDREA i po jego zakończeniu, przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Należy poinformować mężczyzn w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem HYDREA i po jego zakończeniu przez co najmniej 1 rok po zakończeniu leczenia.
Toksyczności związane z układem krążenia
Toksyczności skórne związane z układem krążenia, w tym owrzodzenia i zgorzel, występowały u pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi podczas leczenia hydroksymocznikiem. Te działania toksyczne dotyczące naczyń krwionośnych zgłaszano najczęściej u pacjentów, którzy w przeszłości byli lub są obecnie leczeni interferonem. W przypadku wystąpienia skórnych owrzodzeń naczyniowych należy rozpocząć leczenie i przerwać stosowanie produktu HYDREA.
Szczepienia żywe
Należy unikać stosowania żywych szczepionek u pacjentów przyjmujących produkt HYDREA. Jednoczesne stosowanie preparatu HYDREA ze szczepionką zawierającą żywe wirusy może nasilać replikację wirusa i (lub) zwiększać działania niepożądane szczepionki, ponieważ normalne mechanizmy obronne mogą być tłumione przez preparat HYDREA. Szczepienie żywymi szczepionkami u pacjenta otrzymującego lek HYDREA może spowodować ciężkie zakażenie. Odpowiedź przeciwciał pacjenta na szczepionki może być zmniejszona. Należy rozważyć konsultację ze specjalistą.
Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwretrowirusowych
Zapalenie trzustki, hepatotoksyczność i neuropatia obwodowa występowały, gdy hydroksymocznik był podawany jednocześnie z lekami przeciwretrowirusowymi, w tym z didanozyną i stavudyną.
Radiation Recall
Pacjenci, którzy w przeszłości byli poddawani terapii napromienianiem, mogą mieć zaostrzenie rumienia popromiennego. Należy monitorować występowanie rumienia skóry u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie i postępować objawowo.
Makrocytoza
HYDREA może powodować makrocytozę, która jest samoograniczająca się i jest często widoczna we wczesnym okresie leczenia. Zmiana morfologiczna przypomina niedokrwistość złośliwą, ale nie jest związana z niedoborem witaminy B12 lub kwasu foliowego. Może to maskować rozpoznanie niedokrwistości złośliwej. Zalecane jest profilaktyczne podawanie kwasu foliowego.
Toksyczność płucna
Zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc, w tym zwłóknienia płuc, nacieków w płucach, zapalenia płuc i zapalenia pęcherzyków płucnych/alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów leczonych z powodu nowotworu mieloproliferacyjnego. Należy często monitorować pacjentów, u których występuje gorączka, kaszel, duszność lub inne objawy ze strony układu oddechowego, a następnie niezwłocznie podjąć badania i leczenie. Należy przerwać stosowanie produktu HYDREA i zastosować kortykosteroidy.
Zakłócenia testów laboratoryjnych
Możliwe jest zakłócenie testów na obecność kwasu moczowego, mocznika lub kwasu mlekowego, co może powodować fałszywie podwyższone wyniki tych testów u pacjentów leczonych hydroksymocznikiem.
Toksykologia niekliniczna
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
Nie przeprowadzono konwencjonalnych długoterminowych badań w celu oceny potencjału rakotwórczego hydroksymocznika. Jednakże dootrzewnowe podawanie samicom szczurów 125 do 250 mg/kg hydroksymocznika (około 0,6-1,2 razy więcej niż maksymalna zalecana dzienna dawka doustna dla ludzi w mg/m2 ) trzy razy w tygodniu przez 6 miesięcy zwiększyło częstość występowania guzów sutka u szczurów, które przeżyły 18 miesięcy, w porównaniu z kontrolą. Hydroksymocznik jest mutagenny in vitro w stosunku do bakterii, grzybów, pierwotniaków i komórek ssaków. Hydroksymocznik jest klastogenny in vitro (komórki chomika, limfoblasty ludzkie) i in vivo (test SCE u gryzoni, test mikrojądrowy u myszy). Hydroksymocznik powoduje transformację komórek zarodków gryzoni do fenotypu nowotworowego.
Hydroksymocznik podawany samcom szczurów w dawce 60 mg/kg/dobę (około 0,3 razy większej od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2) powodował zanik jąder, zmniejszenie spermatogenezy i znacznie zmniejszał ich zdolność do zapładniania samic.
Stosowanie w szczególnych populacjach
Ciąża
Podsumowanie ryzyka
HYDREA może powodować uszkodzenie płodu w oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania leku. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu HYDREA u kobiet w ciąży, które informowałyby o ryzyku związanym z lekiem. W badaniach nad reprodukcją u zwierząt, podawanie hydroksymocznika ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy powodowało działanie embriotoksyczne i teratogenne w dawkach odpowiednio 0,8 razy i 0,3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 (patrz dane). Należy poinformować kobiety o potencjalnym ryzyku dla płodu i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem HYDREA.
W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2%-4% i 15%-20%.
Dane
Dane dotyczące zwierząt
Hydroksymocznik jest silnym czynnikiem teratogennym w wielu modelach zwierzęcych, w tym u myszy, chomików, kotów, świń miniaturowych, psów i małp w dawkach 1-krotnie większych od dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2. Hydroksymocznik jest embriotoksyczny i powoduje wady rozwojowe płodu (częściowo skostniałe kości czaszki, brak gałek ocznych, wodogłowie, dwudzielne kręgi sterowe, brak kręgów lędźwiowych) w dawce 180 mg/kg/dobę (około 0,8 razy większej od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2) u szczurów i w dawce 30 mg/kg/dobę (około 0,3 razy większej od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2) u królików. Embriotoksyczność charakteryzowała się zmniejszoną żywotnością płodów, zmniejszoną liczebnością żywych miotów i opóźnieniami rozwojowymi. Hydroksymocznik przenika przez łożysko. Pojedyncze dawki ≥375 mg/kg (około 1,7 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 ) podawane szczurom powodowały zahamowanie wzrostu i zaburzenia zdolności uczenia się.
Laktacja
Podsumowanie ryzyka
Hydroksymocznik jest wydzielany do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią poważnych działań niepożądanych związanych z hydroksymocznikiem, w tym działania rakotwórczego, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem HYDREA.
Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym
Badania ciążowe
Przed rozpoczęciem leczenia produktem HYDREA należy sprawdzić stan ciąży u kobiet o potencjale rozrodczym.
Koncepcja
Kobiety
HYDREA może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem HYDREA i po jego zakończeniu, przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Należy poinformować kobiety, aby natychmiast zgłosiły ciążę.
Mężczyźni
HYDREA może uszkadzać plemniki i tkankę jąder, powodując możliwe nieprawidłowości genetyczne. Mężczyźni posiadający partnerki seksualne o potencjale rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem HYDREA i po jego zakończeniu, przez co najmniej 1 rok po zakończeniu leczenia.
Płodność
Mężczyźni
W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i ludziach, płodność mężczyzn może być zaburzona w wyniku leczenia produktem HYDREA. U mężczyzn obserwowano azoospermię lub oligospermię, czasami odwracalną. Należy poinformować pacjentów płci męskiej o możliwości zachowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia.
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie hydroksymocznika i mogą wymagać stosowania mniejszych dawek. Hydroksymocznik jest wydalany przez nerki, a ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tego leku może być większe u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zmniejszona czynność nerek, należy zachować ostrożność w doborze dawki i przydatne może być monitorowanie czynności nerek .
Niewydolność nerek
Narażenie na hydroksymocznik jest większe u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 60 mL/min lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Należy zmniejszyć dawkę i ściśle monitorować parametry hematologiczne, gdy produkt HYDREA ma być podawany tym pacjentom.
Niedobory wątroby
Brak danych potwierdzających specyficzne wytyczne dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych.
.