Immediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and a Review of the Literature

Abstract

Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego wywołane heparynami są rzadkie, a dokładny patomechanizm immunologiczny nie został dotychczas zidentyfikowany. W naszych 2 opisach przypadków opisujemy najpierw 50-letnią kobietę, która otrzymała dalteparynę (Fragmin®) i wystąpiły u niej objawy reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego. Z wywiadu wynikało, że wcześniej stosowała dalteparynę (Fragmin®). Ocena za pomocą skórnego testu prick wykazała pozytywne wyniki dla dalteparyny. Drugi przypadek dotyczy 73-letniej kobiety z podejrzeniem reakcji typu natychmiastowego po podaniu dalteparyny (Fragmin®). Skórny test prick był negatywny, ale testy śródskórne wykazały pozytywną reakcję na czynnik sprawczy. Oba przypadki wskazywały na reakcje krzyżowe dla heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH), ale nie dla heparyny niefrakcjonowanej (UFH) lub fondaparynuksu. Podsumowując, nasze opisy przypadków wraz z przeglądem opublikowanych przypadków reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego po zastosowaniu heparyn ilustrują to rzadkie powikłanie. W większości przypadków czynnik sprawczy może być zidentyfikowany za pomocą testu skórnego, który jest wysoce sugerujący dla reakcji IgE-zależnej. Alternatywą terapeutyczną dla pacjentów z uczuleniem na LMWH są UFH i fondaparynuks. Oba środki mają niewielkie ryzyko reaktywności krzyżowej w porównaniu z heparynami tej samej klasy substancji.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Fakty ustalone

– Heparyny są szeroko stosowanymi antykoagulantami w praktyce klinicznej i wiadomo, że wywołują wszystkie typy reakcji nadwrażliwości; szczególnie częste są reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego (typ IV).

– Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego na związki heparyny są bardzo rzadkie i dotychczas opublikowano tylko kilka przypadków.

Novel Insights

– W reakcjach nadwrażliwości typu natychmiastowego czynnik sprawczy można zidentyfikować za pomocą testu skórnego, co sugeruje reakcję IgE-zależną.

– Alternatywnymi lekami terapeutycznymi o niewielkim ryzyku reaktywności krzyżowej w przypadku uczulenia na heparynę drobnocząsteczkową są heparyna niefrakcjonowana, a zwłaszcza pentasacharyd fondaparynuks.

– Należy unikać heparyn należących do tej samej klasy substancji, takich jak heparyny drobnocząsteczkowe, jako substancji alternatywnych.

Wprowadzenie

Heparyny są szeroko stosowanymi środkami leczniczymi w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych. Pod względem chemicznym heparyny składają się ze złożonej mieszaniny łańcuchów polisacharydowych, a na podstawie ich zróżnicowanej długości i masy cząsteczkowej można wyróżnić heparynę niefrakcjonowaną (UFH), heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) i ultra-LMWH (ULMWH). Te heparyny są najczęściej stosowane w praktyce klinicznej. Inne antykoagulanty, takie jak heparynoidy (danaparoid) lub bezpośrednie inhibitory trombiny (lepirudyna) są stosowane ogólnie u pacjentów z trombopenią indukowaną heparyną (HIT) ze względu na ich mały indeks terapeutyczny.

Wiadomo, że heparyny wywołują wszystkie typy reakcji nadwrażliwości, takie jak reakcje typu I, typu II, typu III i typu IV według klasyfikacji Gella i Coombsa. Jednak reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego (typ I) występują bardzo rzadko i do tej pory opublikowano jedynie kilka udokumentowanych przypadków. Niedawna epidemia reakcji anafilaktycznych na heparyny może być związana z nadmiernie zasiarczonymi cząsteczkami heparyny powodującymi aktywację układu kontaktowego .

Raport przypadku 1

Pięćdziesięcioletnia kobieta przedstawiona na oddziale ratunkowym z dużym podejrzeniem zakrzepicy żył głębokich. Kilka minut po otrzymaniu podskórnego wstrzyknięcia dalteparyny (Fragmin®) natychmiast wystąpiły u niej świądowe bąble na całym ciele, obrzęk języka i powiek, duszność, a w końcu krótkotrwała utrata przytomności. Po podaniu leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów szybko powróciła do zdrowia. Z wywiadu wynika, że przed kilkoma miesiącami po usunięciu żył stosowano u niej profilaktycznie antykoagulację dalteparyną (Fragmin®). W tym czasie nie udokumentowano żadnych reakcji alergicznych.

Po tym epizodzie rozpoznano u niej zakrzepicę żylną żyły podeszwowej i bez dalszych problemów poddano ją antykoagulacji bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa – rywaroksabaranem (Xarelto®), a w ciągu 4 miesięcy skierowano ją do Kliniki Alergologii w celu wykonania dodatkowych badań.

Przy wstępnej hipotezie reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego po zastosowaniu dalteparyny (Fragmin®), przetestowano następujące antykoagulanty: heparyna sodowa niefrakcjonowana (Liquemin®), dalteparyna sodowa LMWH (Fragmin®), nadroparyna wapniowa (Fraxiparin®) i enoksaparyna sodowa (Clexane®), a także ULMWH fondaparynuks (Arixtra®). Skórny test skórny był dodatni tylko dla dalteparyny i obserwowano objawy wtórne, takie jak bąble, rozpoczynający się obrzęk naczynioruchowy warg i duszność. Po doustnym podaniu lewocetyryzyny (Xyzal®) i powtarzanych inhalacjach z salbutamolu (Ventolin®) pacjentka szybko wróciła do zdrowia. Testy skórne z wszystkimi innymi heparynami były ujemne. Testy śródskórne były słabo dodatnie przy stężeniu 1:100 i wyraźnie dodatnie przy rozcieńczeniu 1:10 dla LMWH takich jak nadroparyna i enoksaparyna. W przypadku heparyny niefrakcjonowanej (UFH) i pentasacharydu fondaparynuksu, odpowiednio, testy śródskórne pozostawały ujemne. Test aktywacji bazofilów (BAT) nie wykazał aktywacji dla dalteparyny, enoksaparyny i fondaparynuksu (Tabela 1).

W związku z tym u pacjenta rozpoznano swoistą nadwrażliwość typu I na wszystkie badane LMWH i brak uczulenia na UFH lub ULMWH fondaparynuks. Dożylna próba prowokacyjna z UFH (dawka kumulacyjna 7 500 IE Liquemin®) oraz prowokacja podskórna z ULMWH fondaparynuksem (dawka kumulacyjna 2,5 mg Arixtra®) były tolerowane bez żadnych objawów.

Raport przypadku 2

73-letnia pacjentka była leczona 5 lat temu dalteparyną (Fragmin®) z powodu zatoru płuc. Po zastosowaniu dalteparyny pacjentka zgłosiła świąd z miejscowym obrzękiem rąk; nie przeprowadzono jednak wówczas badań alergologicznych. Ze względu na planowaną operację zatok przynosowych postawiono pytanie o tolerowany antykoagulant.

Wobec wstępnej hipotezy reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego stopnia I (obrzęk naczynioruchowy rąk) po zastosowaniu dalteparyny (Fragmin®), wykonano skórny test skórny typu „prick” z tymi samymi odczynnikami, które opisano w przypadku 1. Wszystkie badane odczynniki dały wynik negatywny. W testach śródskórnych jedyną dodatnią reakcję przy rozcieńczeniu 1:100 stwierdzono dla LMWH nadroparyny. Wszystkie inne LMWH, a także UFH i pentasacharyd fondaparynuks były ujemne. W BAT dalteparyna, nadroparyna i fondaparynuks nie wykazywały istotnej aktywacji lub degranulacji granulocytów bazofilów (Tabela 2).

Z udokumentowaną swoistą nadwrażliwością typu I na LMWH nadroparynę, wykonano podskórny test prowokacji z najmniej spokrewnionym strukturalnie ULMWH fondaparynuksem (dawka kumulacyjna 2.5 mg Arixtra®) i był on tolerowany bez żadnych reakcji.

Dyskusja

Heparyny mogą wywoływać reakcje nadwrażliwości typu I do typu IV; szczególnie częste są reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego (DTH) (typ IV). Po okresie utajenia trwającym od 2-10 dni do 3 tygodni, w miejscach wstrzyknięć mogą miejscowo rozwinąć się naciekowe blaszki wypryskowe. W badaniu histologicznym stwierdza się limfohistiocytarne nacieki skórne i spongiozę naskórka. Rzadko opisywano uogólnione wykwity plamiste, a wyjątkowo zespół Lyella. Najgroźniejszą reakcją nadwrażliwości na heparynę stosowaną ogólnoustrojowo jest małopłytkowość indukowana heparyną (heparin-induced thrombocytopenia, HIT II), reakcja nadwrażliwości typu II indukowana przeciwciałami przeciwko kompleksom czynnika płytkowego 4 i heparyny .

Reakcje nadwrażliwości typu pośredniego na związki heparyny wydają się być bardzo rzadkie i dotychczas opublikowano tylko kilka przypadków. Na podstawie testów skórnych wydaje się, że najbardziej prawdopodobnym patomechanizmem jest reakcja IgE-zależna. Niemniej jednak, nie u wszystkich zgłoszonych pacjentów przeprowadzono kompletne badania alergologiczne i tylko 10 przypadków zostało do tej pory poddanych pełnej obserwacji. Badanie alergologiczne ma kluczowe znaczenie dla wykrycia czynnika odpowiedzialnego i zidentyfikowania alternatywnych substancji do leczenia pacjentów. Ze względu na małą częstość występowania reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego na heparyny, nie ma pewności co do wyboru najbardziej wiarygodnego narzędzia diagnostycznego. Standardowe badania alergologiczne w kierunku nadwrażliwości typu natychmiastowego obejmują zwykle testy in vivo (testy skórne, testy śródskórne i test prowokacji) oraz testy in vitro (sIgE i BAT). Testy skórne mają wysoką czułość w przypadku reakcji DTH na heparyny, a szczególnie testy śródskórne i reekspozycja podskórna mogą być uważane za złote standardy w identyfikacji podejrzanego elicitora .

W tabeli 3 wymieniono wszystkie opublikowane przypadki reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego na heparyny z pełnym badaniem alergologicznym. Analogicznie do naszych 2 przypadków, u większości pacjentów heparyna wywołująca reakcję nadwrażliwości typu natychmiastowego była LMWH. W 83,3% przypadków substancję wywołującą reakcję nadwrażliwości typu natychmiastowego można było wykryć za pomocą testów skórnych (skin prick test/intracutaneous skin test), a w pozostałych przypadkach stwierdzono co najmniej kilka dodatnich wyników testów skórnych dla tej samej klasy substancji. Dlatego też, podobnie jak w reakcjach DTH, testy skórne wydają się mieć wysoką czułość w wykrywaniu leku sprawczego w reakcjach nadwrażliwości typu natychmiastowego.

Znaczenie diagnostyczne BAT jest nadal niejasne. Cabarello i wsp. postulowali, że BAT jest użytecznym, bezpiecznym i wiarygodnym testem do diagnostyki in vitro alergii na heparyny, który pozwala uniknąć ryzykownych prób prowokacyjnych. Wydaje się jednak, że BAT może dawać reakcje fałszywie dodatnie i fałszywie ujemne, dlatego jej znaczenie diagnostyczne i wiarygodność pozostają kontrowersyjne. W naszych 2 przypadkach BAT był negatywny dla podejrzanych elicytorów.

Reakcje krzyżowe między preparatami heparyny w DTH są znanym problemem, a wykrywanie alternatywnej substancji jest często kłopotliwe. Brak jest dowodów dotyczących reakcji krzyżowych w nadwrażliwości typu natychmiastowego. Wszystkie opublikowane do tej pory przypadki, w tym nasze 2 zgłoszone przypadki (Tabela 3), wykazały reaktywność krzyżową na co najmniej drugi LMWH. Dlatego alternatywne LMWH nie są uważane za bezpieczne dla pacjentów ze znanym uczuleniem na LWMH. Reakcje krzyżowe z UFH odnotowano w 45,5% przypadków. Kavut i Koca wykazali jednak, że odczulanie za pomocą UFH uznano za bezpieczną opcję w nadwrażliwości typu natychmiastowego na LMWH.

Co ciekawe, inhibitor czynnika Xa fondaparynuks wykazywał tylko niewielką częstość występowania reaktywności krzyżowej (25%) i może być dobrą alternatywą dla pacjentów z uczuleniem na LMWH. W 5 z 8 badanych przypadków zgodność fondaparynuksu jako alternatywnego antykoagulantu została udowodniona za pomocą testu prowokacji podskórnej. W 1 przypadku wszystkie testy skórne były ujemne i nie wykonano testu prowokacji. Pozostałe 2 przypadki, w których fondaparynuks nie został uznany za bezpieczny alternatywny antykoagulant, wiązały się z dodatnim wynikiem testu skórnego i nieokreśloną w inny sposób reakcją krzyżową na fondaparynuks. Jednakże do tej pory nie opublikowano żadnej klinicznej reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego na fondaparynuks, a wiadomo, że potencjał alergiczny dla rozwoju reakcji DTH jest znacznie niższy w porównaniu z innymi heparynami (0,4 vs. 7,5%). Ponadto, małopłytkowość indukowana fondaparynuksem (HIT) należy do rzadkości. Może to wynikać z pełnej syntetycznej struktury sekwencji pentasacharydowej heparyny o masie cząsteczkowej tylko 1,728 kDa .

W reakcjach DTH, Weberschock i wsp. wykazali w ostatnim przeglądzie, że u pacjentów ze znanym uczuleniem na heparyny ryzyko reakcji krzyżowej na inne heparyny było bardzo wysokie (92,9%). Ponadto podali, że prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji krzyżowej na UFH wynosi 67,1%. Najmniejszą częstość występowania reakcji krzyżowych zaobserwowano dla polisiarczanu pentozanu (36,4%) i fondaparynuksu (10,4%). Fondaparynuks jest zatem zalecany jako najlepsza obecnie alternatywa również w przypadku reakcji DTH na UFH lub LMWH. Wnioski te są porównywalne z naszymi wynikami i wskazują, że niezależnie od DTH lub reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, ryzyko wystąpienia reakcji krzyżowej na inną specyficzną cząsteczkę heparyny wydaje się być podobne, nawet jeśli patomechanizmy są różne. Niemniej jednak dokładne cząsteczki antygenowe i mechanizmy z nimi związane nie zostały dotychczas zidentyfikowane .

Nowe leki przeciwzakrzepowe w postaciach stosowanych doustnie, takie jak bezpośredni inhibitor trombiny dabigatran (Pradaxa®) lub bezpośrednie inhibitory czynnika Xa rywaroksaban (Xarelto®) i apiksaban (Eliquis®), zostały dopuszczone w ostatnich latach do stosowania w wielu wskazaniach. Ze względu na różnice strukturalne mogą one stanowić dodatkową alternatywę dla pacjentów z alergią na heparyny .

Wnioski

Reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego na heparyny występują bardzo rzadko i do tej pory opublikowano jedynie kilka przypadków. Spośród wszystkich przypadków tylko jedna trzecia pacjentów miała wykonane dalsze badania alergologiczne. Zgodnie z opublikowanymi danymi i naszymi 2 przypadkami, czynnik sprawczy można zidentyfikować w większości przypadków za pomocą testu skórnego, a wyniki te sugerują reakcję IgE-zależną.

Alternatywami terapeutycznymi w przypadku uczulenia na LMWH są UFH, ze średnim ryzykiem, i strukturalnie najmniej spokrewniony pentasacharyd fondaparynuks, który ma najniższe ryzyko reaktywności krzyżowej. Jako substancji alternatywnych należy unikać heparyn należących do tej samej klasy substancji, co LMWH. Jednak wszystkie substancje alternatywne powinny być zawsze identyfikowane za pomocą testu prowokacyjnego.

Oświadczenie o jawności

Autorzy nie mają konfliktu interesów do zgłoszenia.