Badanie IDEAL jest ogólnokrajowym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem, w którym pacjenci z IBD, u których zaplanowano całkowitą proktektomię i zespolenie jelitowo-jelitowe, będą randomizowani pomiędzy posiadaniem ileostomii defunkcjonującej (strategia „ileostomia”) a nieposiadaniem ileostomii defunkcjonującej (strategia „bez ileostomii”). Badanie nie może być zaślepione, ponieważ obecność stomii nie może być symulowana i jest oczywista zarówno dla pacjentów, jak i lekarzy. Czas trwania badania wyniesie 48 miesięcy, a czas rekrutacji 33 miesiące. Projekt badania przedstawiono na rycinie 1.
Flow chart of the IDEAL trial
*Defunctioning ileostomy, CR: continuity restoration
Lista randomizacji zostanie ustalona przed realizacją badania ze stosunkiem przydziału 1:1. Za jej opracowanie odpowiedzialna będzie Clinical Research Platform, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM). Wygenerowana komputerowo randomizowana lista zostanie sporządzona przy użyciu projektu permuted block design. Zachowane zostaną dwa wskaźniki stratyfikacji: ośrodek i wskaźnik masy ciała (< lub ≥ 25 kg/m2).
Niniejsze badanie jest wspierane przez grant francuskiego Ministerstwa Zdrowia (PHRC-18_0764).
Punkty końcowe
Pierwszorzędowym punktem końcowym jest 6-miesięczna globalna zachorowalność pooperacyjna, tj, liczba pacjentów, u których wystąpi co najmniej jedno powikłanie podczas 6-miesięcznej obserwacji, obejmująca zarówno powikłania chirurgiczne, jak i medyczne, a także zachorowalność związaną z zamknięciem ileostomii. Punkt czasowy 6 miesięcy został zdefiniowany od momentu ukończenia proktektomii i dlatego jest taki sam w obu grupach. Wybraliśmy 6-miesięczny punkt końcowy, ponieważ połowa pacjentów będzie poddana zabiegowi zamknięcia ileostomii 6 do 12 tygodni po IPAA. Dlatego jednomiesięczny lub trzymiesięczny punkt końcowy byłby zbyt krótki, aby prawidłowo ocenić chorobowość kompletnej proktektomii +/- zamknięcie ileostomii. Ponadto znaczna część zachorowalności związanej z defunkcjonującą ileostomią wystąpiła w dłuższej perspektywie (tj. Po 30 dniach) we wcześniej opublikowanych badaniach .
Drugorzędowe punkty końcowe są następujące: 6-miesięczna poważna zachorowalność na podstawie klasyfikacji Clavien-Dindo, tj. Liczba pacjentów, u których wystąpi co najmniej jedno poważne powikłanie w 6-miesięcznej obserwacji; 6-miesięczny wskaźnik nieplanowanej reoperacji, tj. Każda nieplanowana operacja brzuszna, zarówno pilna, jak i elektywna, inna niż zamknięcie ileostomii; 6-miesięczny wskaźnik nieszczelności zespolenia oceniany za pomocą tomografii komputerowej z wstrzyknięciem jodu, tj, ropień w miednicy, powietrze pozajelitowe w miednicy, wolny płyn w miednicy lub naciek w miednicy; 6-miesięczna śmiertelność (związana lub nie z chorobą); początkowa i skumulowana 6-miesięczna długość pobytu w szpitalu; 6-miesięczny wskaźnik nieplanowanych ponownych przyjęć, tj. innych niż z powodu zamknięcia ileostomii; globalna i trawienna jakość życia (QoL) oceniana za pomocą wyniku CGQL (Cleveland Global Quality of Life) i pięciostopniowej skali EuroQol (EQ-5D-5 L) (tj, wartości użyteczności dla stanów zdrowia) na poziomie wyjściowym oraz 3 i 12 miesięcy od odtworzenia ciągłości (tj. zamknięcia IPAA lub ileostomii); wyniki funkcjonalne oceniane za pomocą Cleveland Pouch Functional score (PFS) 3 i 12 miesięcy od odtworzenia ciągłości; 12-miesięczne wyniki worka: niewydolność worka (tj, z definitywną ileostomią), zwężenie zespolenia, worek na miejscu i powtórne IPAA po 12 miesiącach od odtworzenia ciągłości; 12-miesięczna globalna zachorowalność (tj. liczba pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno powikłanie po 12 miesiącach od odtworzenia ciągłości); oraz 12-miesięczna analiza kosztów i użyteczności, przeprowadzona po 12 miesiącach od odtworzenia ciągłości (por. „Ocena ekonomiczna” poniżej). Chociaż wiele ponownych IPAA jest wykonywanych po roku, jest to drugorzędowy punkt końcowy i uznano, że nie jest on wystarczająco istotny w tym badaniu, aby przedłużyć jego obserwację.
Centra uczestniczące
Rekrutacja będzie prowadzona w 15 francuskich publicznych akademickich szpitalach dydaktycznych. Wszystkie uczestniczące ośrodki podpiszą umowę z Dyrekcją Badań i Innowacji Klinicznych APHM w celu uzyskania zgody etycznej przed rozpoczęciem włączania pacjentów. Wszystkie te ośrodki są trzeciorzędowymi jednostkami eksperckimi w IBD, ponieważ wykazano, że IPAA powinna być wykonywana w ośrodkach o średniej i dużej objętości, czyli takich, które wykonują co najmniej 3 procedury IPAA rocznie
Populacja badana
Kryteria włączenia i niewłączenia do badania podsumowano w Tabeli 1. Całkowita proktektomia może być wskazana po każdej pierwotnej subtotalnej kolektomii, niezależnie od wskazania do subtotalnej kolektomii i czasu od poprzedniej procedury. UC i IBDU są definiowane zgodnie z trzecimi wytycznymi konsensusu ECCO. Kryteria wykluczenia z badania są następujące: chęć przerwania udziału w badaniu; brak korzyści z IPAA (np. definitywna ileostomia końcowa). Przedwczesne zamknięcie stomii z powodu dużego wytrzewienia z zaburzeniami równowagi elektrolitowej nie jest kryterium wykluczenia.
Kryteria wyboru są mało restrykcyjne, ale muszą być przestrzegane w celu respektowania aktualnych wytycznych. Pacjenci wymagający dokończenia proktektomii po pierwotnej subtotalnej kolektomii stanowią około 40% wszystkich pacjentów z IBD jelita grubego wymagających IPAA. Jest to zatem częsta sytuacja, a ograniczenie kryteriów włączenia do badania tylko do proktektomii dokończeniowej zamiast uwzględnienia wszystkich IPAA pozwala na uzyskanie bardziej jednorodnej populacji. Co więcej, jednoetapowy IPAA jest obecnie ograniczony do bardzo wybranych przypadków IBD, jak wyjaśniono powyżej w uzasadnieniu. Włączenie pacjentów z FAP uznano za nieistotne, ponieważ rzadko poddawani są oni pełnej proktektomii i nie mają zapalenia odbytnicy. Wybrani pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna w okrężnicy mogą być poddani IPAA. Nie są oni jednak najlepszymi kandydatami do całkowitej proktektomii i IPAA bez ileostomii, ponieważ są narażeni na większe ryzyko niewydolności worka niż pacjenci z UC. Dlatego pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna nie będą włączeni do badania.
Etyka
Przeprowadzone badania będą zgodne z deklaracją helsińską. Niniejsze badanie zostało złożone w krajowej agencji ds. leków (ANSM) oraz w komisji etycznej „CPP Sud-Est 3” w dniu 30 kwietnia 2019 roku; zostało zatwierdzone po wprowadzeniu drobnych poprawek. Przed randomizacją, pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich pacjentów.
Zarys badania
Randomizacja
Badacz zweryfikuje kwalifikowalność pacjenta w odniesieniu do kryteriów włączenia i niewłączenia. Po przekazaniu ustnych informacji dotyczących badania, zostanie zebrana pisemna zgoda (dzień włączenia do badania). Obie strategie zostaną wyjaśnione pacjentom przed włączeniem do badania, wraz z ich zaletami i wadami. W celu oceny przedrejestracyjnej włączeni do badania pacjenci zostaną poddani standardowym badaniom przedoperacyjnym, zgodnie z miejscowym protokołem. Randomizacja zostanie przeprowadzona komputerowo co najmniej w dniu poprzedzającym operację, a wyniki randomizacji zostaną przekazane pacjentowi co najmniej w dniu poprzedzającym operację. Wszystkie wyjaśnienia związane z treścią strategii zostaną ponownie wyjaśnione pacjentowi.
Interwencja
Konsultacja anestezjologiczna jest planowana przed operacją zgodnie ze zwyczajami każdego oddziału. Udział w badaniu nie wpłynie na zmianę procedur anestezjologicznych. Metody techniczne IPAA nie są ograniczone, ale obowiązkowe jest, aby były one identyczne w obu grupach dla każdego ośrodka pod względem rodzaju podejścia (laparoskopowe, jednoportowe, robotyczne), rodzaju zespolenia (szyte ręcznie lub zszywane), drenażu miednicy i drenażu worka. Otwarta operacja może być wybranym podejściem chirurgicznym dla niektórych pacjentów, pod warunkiem, że podejście miniinwazyjne nie może być wykonane z powodu historii chirurgicznej lub przeciwwskazań medycznych, zgodnie z oceną odpowiedzialnego chirurga. Worek J będzie obowiązkowy, ponieważ jest to worek referencyjny.
Odcinająca ileostomia jest pętlową ileostomią kryjącą, która może być wytworzona zarówno w prawym, jak i lewym dole biodrowym. Użycie pręta stomijnego nie jest obowiązkowe i pozostawia się je do oceny chirurga. Zamknięcie ileostomii będzie wykonane 6 do 12 tygodni po IPAA zgodnie z miejscowym protokołem lub później w przypadku sepsy w miednicy. Podczas zamykania stomii rodzaj zespolenia krętniczo-kątniczego (koniec do końca lub bok do boku, ręcznie szyte lub zszywane) nie jest ograniczony. Przed zamknięciem ileostomii można wykonać tomografię komputerową w celu oceny braku nieszczelności zespolenia, zgodnie z miejscowym protokołem.
Chorzy randomizowani do grupy eksperymentalnej będą leczeni przez całkowitą proktektomię i wytworzenie IPAA bez ileostomii defunkcyjnej, co odpowiada zmodyfikowanemu dwuetapowemu IPAA. Ponieważ w tej grupie pominięto ileostomię defunkcyjną, test szczelności zespolenia może być przeprowadzony w razie potrzeby przez odpowiedzialnego chirurga. Jednakże test szczelności zespolenia nie będzie obowiązkowy.
Żadna równoczesna opieka i interwencje nie są zabronione podczas badania.
Analiza statystyczna
Obliczenie wielkości próby zostanie przeprowadzone na hipotezie sformułowanej na pierwszorzędowym punkcie końcowym, tj. ogólnej zachorowalności, ocenianej 6 miesięcy po randomizacji. Na podstawie wcześniejszych doniesień, ogólna 6-miesięczna zachorowalność wynosi 30% w przypadku nie wyłonienia ileostomii (tj. grupa eksperymentalna) vs. 55% w przeciwnym przypadku (grupa kontrolna). Przy ryzyku alfa i mocy ustalonych odpowiednio na 0,05 i 0,80, 88 pacjentów musi być włączonych do każdej grupy, czyli 176 łącznie. Biorąc pod uwagę wskaźnik rezygnacji wynoszący 10%, cel jest ustalony na 194 pacjentów.
Pełna populacja analityczna (w tym wszyscy uczestnicy, którzy zostaną poddani randomizacji i będą co najmniej oceniani na linii podstawowej) zostanie wykorzystana w analizie pierwotnej, a populacja per-protokół (w tym wszyscy uczestnicy, którzy zostaną poddani randomizacji i nie będą mieli poważnych odchyleń od protokołu) zostanie wykorzystana w analizie wtórnej w celu oceny solidności wyników. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa zostanie podsumowana dla 2 grup (grupa „kontrolna” i „eksperymentalna”). Punktacja kwestionariuszy QoL zostanie obliczona na podstawie algorytmu dostarczonego przez autorów narzędzi. Nie będą przedstawiane porównania zgodnie z wytycznymi CONSORT.
Pierwotny punkt końcowy będzie porównywany pomiędzy 2 grupami (test χ2 lub dokładny test Fishera) dla analizy pierwotnej. Regresja logistyczna zostanie przeprowadzona w celu dostosowania do potencjalnych czynników zakłócających; zmienne istotne dla modeli zostaną wybrane na podstawie ich zainteresowania klinicznego i / lub progowej wartości p ≤0,1 podczas analizy jednoczynnikowej. Ostateczne modele będą wyrażały współczynniki nieparzystości i ich 95% przedziały ufności. Analiza nieskorygowana będzie analizą pierwszorzędową, a analiza skorygowana będzie analizą uzupełniającą. Dla drugorzędowych punktów końcowych dane ilościowe będą porównywane za pomocą testu t Studenta lub testu U Manna-Whitneya zgodnie z rozkładem zmiennych, podczas gdy dane jakościowe będą porównywane za pomocą testu χ2test lub dokładnego testu Fishera, odpowiednio.
Do analizy całkowitego przeżycia, ostatnia data znanego kontaktu będzie używana dla uczestników, którzy nie zmarli (uczestnicy będą uważani za cenzurowanych). Całkowite przeżycie zostanie oszacowane zgodnie z metodą Kaplana-Meiera. Porównania między 2 grupami zostaną przeprowadzone za pomocą testu log rank dla oszacowań Kaplana-Meiera. Zostaną utworzone modele Coxa.
Ocena ekonomiczna
Zgodnie z zaleceniami francuskiego Wysokiego Urzędu ds. Zdrowia (HAS), klinicznym punktem końcowym stosowanym w analizie kosztów i użyteczności będą QALY (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). Wyniki użyteczności oparte na preferencjach zostaną obliczone przy użyciu kwestionariusza EQ-5D-5 L. Ostatecznym wynikiem analizy ekonomicznej jest inkrementalny stosunek kosztów do użyteczności (ICUR), który wyraża dodatkowe koszty na jeden dodatkowy QALY. Perspektywą będzie perspektywa społeczna (zalecenie HAS). Druga analiza zostanie przeprowadzona z perspektywy świadczeniodawcy (tj. szpitala). W tej analizie uwzględniona zostanie różnica między kosztami a taryfami płaconymi dla każdej kategorii kosztów. Główna analiza ekonomiczna zostanie przeprowadzona w horyzoncie czasowym badania IDEAL, tj. w horyzoncie 12 miesięcy, aby uchwycić zarówno natychmiastowe, jak i istotne konsekwencje strategii „bez ileostomii” i „z ileostomią”, co jest okresem, w którym wszystkie dane dotyczące skuteczności i kosztów zostaną dokładnie zebrane. Aby uchwycić długoterminowe konsekwencje porównywanych interwencji, rozszerzymy horyzont czasowy analizy kosztów i użyteczności na cały okres życia pacjenta. Wyniki modelowania przyczynią się do procesu podejmowania decyzji poprzez porównanie naszych wyników z innymi analizami ekonomicznymi przeprowadzonymi w dziedzinie nieswoistych zapaleń jelit oraz zbadanie długoterminowego przeżycia i kosztów.
Gromadzenie i monitorowanie danych
W elektronicznym formularzu Case Report Form (eCRF) zbierane będą dane wyjściowe pacjentów (dane socjodemograficzne, takie jak obecny wiek, wiek w momencie rozpoznania WZJG, płeć, wskaźnik masy ciała, przyrost masy ciała od czasu subtotalnej kolektomii, punktacja w skali ASA i palenie tytoniu; historia medyczna, taka jak rozległość WZJG, towarzyszące pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych i towarzyszące choroby współistniejące; wywiad chirurgiczny, taki jak wskazania do pierwotnej STC, opóźnienie między STC a IPAA, przebieg pooperacyjny po subtotalnej kolektomii i historia innych zabiegów chirurgicznych; obecne i poprzednie leczenie, takie jak anty-TNF, leczenie immunosupresyjne i kortykosteroidoterapia; ocena wyjściowej QoL za pomocą CGQL i EQ-5D-5 L), jak również dane okołooperacyjne, krótko- i długoterminowe zgodnie z wyżej wymienionymi punktami końcowymi. Każdy pacjent będzie brał udział w badaniu przez 15 miesięcy (ponieważ istnieją 12-miesięczne punkty zbierania danych od momentu odtworzenia ciągłości, które jest wykonywane do 3 miesięcy po IPAA w przypadku defunkcjonującej ileostomii). Przeglądy kliniczne będą przeprowadzane jeden i 6 miesięcy po IPAA oraz 3 i 12 miesięcy po odtworzeniu ciągłości (tj. albo IPAA albo zamknięciu stomii).
Monitorowanie będzie prowadzone w celu zapewnienia, że dane są dokładne/pełne, bezpieczeństwo i prawa uczestników są chronione, a badanie jest prowadzone zgodnie z obowiązującymi wymogami prawnymi. Nie będą udostępniane żadne dane indywidualne na poziomie uczestnika badania klinicznego (IPD) pozbawione tożsamości. Monitorowanie to (w tym zarządzanie danymi i ubezpieczenie jakości danych) będzie zapewnione przez sponsora. Monitorowane będą: świadoma zgoda, odstępstwa od protokołu, zbieranie danych oraz bezpieczeństwo i prawa uczestników. Wszystkie eCRF będą kierowane do ośrodka koordynującego, APHM (LBB). Wprowadzanie danych będzie odbywać się za pomocą programu REDCap. Zapewnienie jakości będzie dokonywane z ostatecznej bazy danych (kierownik danych). Baza danych zostanie przekazana do zespołu statystycznego (Aix-Marseille Univ, APHM, Clinic Research Platform). Informacje o badaniu zawarte w tym protokole zostały umieszczone na stronie clinicaltrials.gov. Status tego badania jest w toku: pierwsze włączenie szacuje się na 1 września 2019 r.
Bezpieczeństwo pacjenta
Analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona przez niezależny komitet monitorujący w oparciu o wskaźnik nieszczelności zespolenia w grupie eksperymentalnej (tj., grupa „bez ileostomii”): wybranym progiem będzie 15%, ponieważ stanowi to o 30% wyższy wskaźnik nieszczelności zespolenia w porównaniu z dostępnymi w literaturze wskaźnikami dla przypadków całkowitej proktektomii z ileostomią (8 do 16%). Zarządzanie zmianami w protokole i zdarzeniami niepożądanymi będzie zgodne z procedurami działu regulacyjnego sponsora.
Zasady rozpowszechniania i publikacji
Wyniki badania będą prezentowane na spotkaniach międzynarodowych, krajowych i resortowych oraz publikowane w międzynarodowym czasopiśmie medycznym pod nadzorem badacza.
.