Opis szlaku:
Jak i Staty są krytycznymi składnikami wielu systemów receptorów cytokinowych; regulują wzrost, przeżycie, różnicowanie i odporność na patogeny. Przykład tych szlaków jest przedstawiony dla rodziny receptorów IL-6 (lub gp130), które współregulują różnicowanie komórek B, plazmacytogenezę i reakcję ostrej fazy. Wiązanie cytokin indukuje dimeryzację receptora, aktywując związane z nim Jaks, które fosforylują siebie i receptor. Fosforylowane miejsca na receptorze i Jaks służą jako miejsca dokowania dla Stats zawierających SH2, takich jak Stat3, oraz dla białek zawierających SH2 i adaptorów, które łączą receptor z kinazą MAP, PI3K/Akt i innymi szlakami komórkowymi.
Fosforylowane Stats dimeryzują i przenoszą się do jądra, aby regulować transkrypcję genów docelowych. Członkowie rodziny supresorów sygnalizacji cytokinowej (SOCS) tłumią sygnalizację receptorową poprzez homologiczną lub heterologiczną regulację zwrotną. Jaks lub Staty mogą również uczestniczyć w sygnalizacji przez inne klasy receptorów, jak to opisano w tabeli wykorzystania Jak/Stat. Naukowcy stwierdzili, że Stat3 i Stat5 są konstytutywnie aktywowane przez kinazy tyrozynowe inne niż Jaks w kilku guzach litych
Scieżka Jak/Stat pośredniczy w efektach cytokin, takich jak erytropoetyna, trombopoetyna i G-CSF, które są lekami białkowymi stosowanymi odpowiednio w leczeniu niedokrwistości, trombocytopenii i neutropenii. Szlak ten pośredniczy również w sygnalizacji przez interferony, które są stosowane jako leki przeciwwirusowe i antyproliferacyjne. Naukowcy odkryli, że dysregulacja sygnalizacji cytokinowej przyczynia się do rozwoju nowotworów. Aberrantna sygnalizacja IL-6 przyczynia się do patogenezy chorób autoimmunologicznych, zapalenia i nowotworów, takich jak rak prostaty i szpiczak mnogi. Inhibitory Jak są obecnie testowane w modelach szpiczaka mnogiego. Stat3 może działać jako onkogen i jest konstytutywnie aktywny w wielu nowotworach. Wzajemne oddziaływanie pomiędzy sygnalizacją cytokinową a członkami rodziny EGFR jest obserwowane w niektórych komórkach nowotworowych. Badania wykazały, że w komórkach glejaka z nadekspresją EGFR, oporność na inhibitory kinazy EGFR jest indukowana przez Jak2 wiążący się z EGFR poprzez domenę FERM tego pierwszego .
Aktywujące mutacje Jak są głównymi wydarzeniami molekularnymi w ludzkich nowotworach hematologicznych. Naukowcy znaleźli unikalną mutację somatyczną w domenie pseudokinazy Jak2 (V617F), która powszechnie występuje w polythemii vera, niezbędnej trombocytemii i idiopatycznej mielofibrozie. Mutacja ta powoduje patologiczną aktywację Jak2, związaną z receptorami dla erytropoetyny, trombopoetyny i G-CSF, które kontrolują proliferację i różnicowanie erytroidów, megakariocytów i granulocytów. Naukowcy wykazali również, że somatyczne nabyte mutacje Jak1 typu gain-of-function występują w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek T u dorosłych. Somatyczne mutacje aktywujące Jak1, Jak2 i Jak3 zostały również zidentyfikowane w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci (ALL). Ponadto, mutacje Jak2 zostały wykryte wokół domeny pseudokinazy R683 (R683G lub DIREED) w dziecięcej B-ALL z zespołem Downa i dziecięcej B-ALL
.