W 2005 roku Slice rozpoczął treningi sztuk walki w Freestyle Fighting Academy pod okiem Marcosa Avellana i Davida Avellana. Na początku Slice trenował wyłącznie boks uliczny, skupiając się na technikach bare-knuckle, brudnym boksie z klinczu i łokciach – ale potem zaczął rozwijać zainteresowanie MMA. Slice podpisał kontrakt na debiut w MMA z byłym mistrzem WBO Heavyweight i złotym medalistą olimpijskim w boksie Rayem Mercerem na Cage Fury Fighting Championships 5, w Atlantic City 23 czerwca 2007 roku. Miesiąc przed walką, Slice zmienił obóz i był trenowany przez emerytowanego zawodnika MMA Bas Rutten i instruktora boksu Randy Khatami w szkole Rutten, EliteMMA, w Thousand Oaks, California.
Slice zadebiutował w MMA przeciwko Mercerowi na Cage Fury Fighting Championships 5, w Atlantic City 23 czerwca 2007 roku. Pojedynek był zaplanowany jako trzyrundowa wystawa wykorzystująca wszystkie profesjonalne zasady walki MMA. Slice pokonał Mercer’a przez duszenie gilotynowe w 1:12 w pierwszej rundzie. CFFC V sprzedało się w ilości 20,000 ppv buys W wywiadzie po walce, Slice stwierdził, że chciałby walczyć z Davidem „Tank” Abbottem. Abbott, który był widzem, wstał ze swojego miejsca i przyjął propozycję. Jeden z matchmakerów CFFC poprosił Slice’a o jego zapewnienie, aby 12 października na Cage Fury Fighting Championships 6 mogła zostać zorganizowana walka pomiędzy Slice’em i „Tankiem” Abbottem. Wydarzenie to zostało później odwołane z powodu sporu o promocję. 11 października 2007 roku, ProElite ogłosiło, że Slice podpisał umowę i zadebiutuje na EliteXC 10 listopada 2007 roku. Pierwotnie miał zadebiutować w MMA przeciwko Mike’owi Bourke, zreformowanemu ulicznemu wojownikowi, ale kontuzja barku Bourke’a spowodowała, że zmierzył się z Bo Cantrellem. Slice pokonał Cantrella 19 sekund w pierwszej rundzie przez poddanie z powodu uderzeń.
Elite XCEdit
W dniu 16 lutego 2008 roku, Slice walczył z Tankiem Abbottem w głównym wydarzeniu na EliteXC: Street Certified. Wygrał przez KO 43 sekundy w pierwszej rundzie przez uderzenia. Podczas walki jego waga została ogłoszona na najniższym w historii 234 lb (106 kg), daleko od jego dni walk ulicznych 280 lb (130 kg).
W dniu 31 maja 2008 roku, Slice walczył w głównym wydarzeniu pierwszej w historii mieszanych sztuk walki pokazanej w telewizji sieciowej w najlepszym czasie antenowym, EliteXC: Primetime. Choć jeden z sędziów miał każdy zawodnik wygrywając jedną z dwóch pierwszych rund, przeciwnik Slice’a James Thompson wygrał oba na punkty przez wielokrotne zdejmowanie Slice’a i grounding and pounding. W początkowych sekundach trzeciej rundy, Slice zadał Thompsonowi haymaker na lewe ucho, który rozerwał kalafior Thompsona. Zaraz po tym nastąpiły trzy ciosy bez odpowiedzi na stojącego Thompsona, które doprowadziły do zatrzymania przez sędziego i kontrowersyjnej wygranej Slice’a. Kolega z EliteXC Brett Rogers był szczególnie krytyczny w stosunku do zwycięstwa Slice’a, nazywając jego występ „śmieciem” w wywiadzie po walce. Frank Mir był również krytykiem Slice’a, stwierdzając w wywiadzie, że „za każdym razem, gdy Kimbo Slice walczy, to ustawia (mieszane sztuki walki) z powrotem”.
4 października 2008 roku, walka Kimbo Slice vs Ken Shamrock miała się odbyć w BankAtlantic Center w Sunrise, Floryda jako część CBS’ Saturday Night Fights. Jednakże, Shamrock otrzymał rozcięcie lewego oka podczas rozgrzewki zaledwie kilka godzin przed walką, która miała się odbyć. To sprawiło, że szef operacji walki, Jeremy Lappen, musiał wybrać zastępstwo na walkę. Wśród opcji byli Seth Petruzelli, Aaron Rosa i Frank Shamrock. Ekipa Slice’a stwierdziła, że nie chce, aby walczył z Frankiem bez względu na to, ile pieniędzy im zaoferowano, więc Lappen zdecydował, że Petruzelli jest najlepszą opcją dla głównego wydarzenia. Slice zgodził się na walkę po otrzymaniu podwyżki i zgarnął 500.000 dolarów. Petruzelli pokonał Slice’a przez TKO 14 sekund w pierwszej rundzie walki.
Wywiad przeprowadzony w Orlando radio show The Monsters in the Morning dwa dni po walce, Seth Petruzelli powiedział, że kiedy zaoferowali mu miejsce w głównym wydarzeniu, promotorzy EliteXC dodali zachęty pieniężne, aby odwieść go od używania pewnych technik walki przeciwko Slice’owi, próbując chronić ich stosunkowo niesprawdzoną gwiazdę internetową.
Promotorzy jakby podpowiedzieli mi i dali mi pieniądze, żebym stał i rzucał z nim, nie chcieli, żebym go zdjął. Ujmijmy to w ten sposób. It was worth my while to try and stand up punch him.
This added to the controversy surrounding the representation of Slice as a top flight martial artist by CBS and EliteXC. Florida Department of Business and Professional Regulation rozpoczął wstępne dochodzenie w sprawie wydarzeń związanych z walką i jej wynikiem.
Jednakże Petruzelli wycofał to oświadczenie kilka godzin później, twierdząc w kolejnym wywiadzie dla strony MMA FiveOuncesofPain.com, że jego wcześniejsze komentarze na temat The Monsters zostały źle zinterpretowane.
To co miało być powiedziane, to że chciałem utrzymać walkę w stójce dla siebie, bo wiedziałem, że to jest to, co tłum, promotorzy i wszyscy chcieli zobaczyć, bo to jest bardziej ekscytujące niż po prostu zabieranie kogoś na ziemię. To była tylko moja sprawa. Chciałem, żeby to było ekscytujące, więc zdecydowałem się na walkę w stójce. To nie miało nic wspólnego z nikim innym. That was all me.
On October 23, 2008, the Florida Department of Business and Professional Regulation concluded its investigation of the bout and found no wrongdoing. Do końca października 2008 roku, EliteXC został zmuszony do złożenia wniosku o upadłość. Wielu w społeczności mieszanych sztuk walki, w tym Jay Thompson, konsultant wykonawczy firmy, przypisało porażkę EliteXC i ProElite z powodu przegranej Slice’a z Sethem Petruzellim.
Ultimate Fighting ChampionshipEdit
Po tym, jak Elite Xtreme Combat zakończyło działalność, Dana White stwierdził, że jeśli Slice chciałby konkurować w Ultimate Fighting Championship, musiałby wywalczyć sobie drogę do tego poprzez rywalizację w programie telewizyjnym The Ultimate Fighter. White powiedział, że może stworzyć program z ciężkimi tylko dla Kimbo Slice’a, jeśli ten będzie chciał wziąć w nim udział. To stwierdzenie stało się rzeczywistością 1 czerwca, kiedy Kevin Iole z Yahoo.com stwierdził, że Slice weźmie udział w The Ultimate Fighter: Heavyweights.
Trenerami w show byli Quinton Jackson i Rashad Evans, obaj byli mistrzowie UFC w wadze lekkiej. Slice był numerem jeden dla Rampage’a i drugim wyborem w ogóle. W swojej pierwszej walce w programie, Slice został pokonany przez Roya Nelsona przez TKO w drugiej rundzie po wielokrotnych ciosach w głowę w pozycji krucyfiksowej. Slice później odrzucił możliwość zajęcia miejsca Matta Mitrione w ćwierćfinale po tym, jak ujawniono, że ma artretyzm w kolanie.
Slice walczył z Houstonem Alexandrem 5 grudnia 2009 roku na The Ultimate Fighter: Heavyweights Finale w catchweight 215 funtów. W walce, o której wielu myślało, że nie wyjdzie z pierwszej rundy, Alexander zamiast tego spędziłby większość pierwszej i trzeciej rundy okrążając Slice’a nieśmiało z niewielkim zaangażowaniem. W drugiej rundzie jednak, Slice wykonał na Alexandrze back suplex, który mógł przechylić szalę zwycięstwa na jego korzyść. Slice wygrałby walkę przez jednogłośną decyzję (29-28, 29-28, i 30-27), a Alexander zostałby wycięty z promocji zaledwie kilka dni później.
8 maja 2010 roku, Slice wykonał swój pay-per-view i oficjalny debiut w wadze ciężkiej na UFC 113 przeciwko Mattowi Mitrione, przegrywając w drugiej rundzie przez TKO. Po przegranej, Dana White stwierdził, że była to „prawdopodobnie ostatnia walka Kimbo w UFC”. Jego zwolnienie zostało potwierdzone następnego dnia, obok welterweight Paul Daley.
Bellator MMAEdit
W dniu 16 stycznia 2015 roku, prawie pięć lat od jego ostatniej walki w MMA, Bellator MMA ogłosił, że Slice podpisał umowę na wiele walk. Pokonał Kena Shamrocka przez TKO w pierwszej rundzie w swoim debiucie 19 czerwca na Bellator 138. Niektórzy obserwatorzy zauważyli, że walka wyglądała na ustawioną, jak w profesjonalnym wrestlingu. Komentator Bellatora Jimmy Smith akredytował walkę wyglądającą tak jak na brak techniki i wytrzymałości Shamrocka, i powiedział, że jeśli została ustalona, Bellator nie był w umowie.
Na 19 lutego 2016 roku, na Bellator 149, Slice zmierzył się z Dada 5000. Duet miał dużą rywalizację między nimi ze względu na ich stare dziedzictwo walk ulicznych, które mieli w Perrine na Florydzie. W pierwszej rundzie obaj fighterzy niemal natychmiastowo się odgazowali, a Slice przeszedł do zwycięstwa w nierównej walce przez TKO, gdy Dada upadł z widocznego wyczerpania w trzeciej rundzie. Po walce pojawiła się informacja, że Slice nie przeszedł testu na obecność narkotyków przed walką. Wyniki laboratoryjne wykazały śladowe ilości sterydu anabolicznego nandrolonu. Stwierdzono u niego również podwyższony stosunek testosteronu do epitestosteronu (T/E) wynoszący 6,4:1, co przekracza maksymalny dopuszczalny limit 4:1. 2 maja 2016 roku ujawniono, że Slice rozliczył się z Texas Athletic Commission z grzywną w wysokości 2,500 dolarów i odebraniem licencji w stanie Teksas. Wynik walki został również zmieniony na no contest. Pomimo bycia szeroko spanikowanym przez krytyków, walka przyciągnęła około 2,5 miliona gospodarstw domowych oglądających, bijąc rekord Bellatora wynoszący 2,4 miliona, ustanowiony przez Kimbo vs Shamrock.
W kwietniu 2016 roku prezydent Bellatora Scott Coker ogłosił na ESPN’s SportsCenter, że Slice będzie miał rewanż przeciwko Jamesowi Thompsonowi w głównym wydarzeniu Bellatora 158, który odbędzie się 16 lipca 2016 roku w londyńskiej O2 Arena. Slice zmarł na niewydolność serca zanim ta walka mogła dojść do skutku.