Abstract
Kwas moczowy został uwzględniony w patofizjologii chorób nerek; jednak klirens nerkowy utrudnia udowodnienie związku przyczynowego. Badamy aktualną literaturę w celu poparcia potencjalnej roli kwasu moczowego w rozwoju choroby nerek i określenia możliwości wykorzystania kwasu moczowego jako markera przyszłego pogorszenia czynności nerek. Po dokonaniu przeglądu, stwierdzamy, że kwas moczowy jest definitywnie związany z rozwojem przewlekłej choroby nerek i może być złym czynnikiem prognostycznym dla rozwoju ostrej niewydolności nerek, jak również. Potrzebne są jednak dalsze badania na ludziach, zanim modele predykcyjne wykorzystujące kwas moczowy będą mogły być opracowane i stosowane w warunkach klinicznych.
1. Wprowadzenie
Kwas moczowy jest końcowym produktem utleniania metabolizmu puryn i jest wydalany nerkowo. Dlatego podwyższone stężenie kwasu moczowego w surowicy obserwuje się u pacjentów z obniżonym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR). Jednak w ostatnich latach zaproponowano, że kwas moczowy sam w sobie odgrywa rolę przyczynową w patofizjologii przewlekłej choroby nerek i prawdopodobnie w ostrym uszkodzeniu nerek. Przegląd literatury wskazuje na zmiany komórkowe związane z kwasem moczowym, które przyczyniają się do rozwoju chorób nerek. Do tej pory nie jest jasne, czy zmiany te są odwracalne po leczeniu hiperurykemii. Pozostaje również niejasne, czy poziom kwasu moczowego może być markerem zbliżającego się pogorszenia funkcji nerek.
2. Patofizjologia kwasu moczowego w rozwoju i progresji choroby nerek
Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że w obecności hiperurykemii dochodzi do fundamentalnych zmian w naczyniach nerkowych. Ryu i wsp. stwierdzili, że kwas moczowy zmniejszył ekspresję E-kadheryny w komórkach nabłonkowych, co spowodowało utratę kontaktu komórka-komórka w komórkach kanalików nerkowych szczurów. Bez kontaktu komórka-komórka, komórki nabłonka nie są w stanie koordynować wysiłków w celu wydzielania substancji potrzebnych do zwiększenia nerkowego przepływu krwi, takich jak tlenek azotu. Ponadto, ostatnie badania wykorzystujące unieśmiertelnione komórki nabłonka kanalików proksymalnych z normalnej nerki dorosłego człowieka wykazały, że rosnący poziom kwasu moczowego powoduje zależne od NAPDH zmiany oksydacyjne, które promują apoptozę. Odkrycie to rzuca światło na związek między hiperurykemią a uszkodzeniem cewkowo-śródmiąższowym nerek. Ponadto Sánchez-Lozada i wsp. stwierdzili, że u szczurów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi biopsje nerek wykazują pogrubienie aferentnych tętniczek. Pogrubienie tych tętniczek zmniejsza nerkowy przepływ krwi. Ta dysfunkcja śródbłonka może być pośrednio oceniana za pomocą ultrasonograficznej dylatacji zależnej od przepływu.
Kanbay i wsp. odkryli, że u ponad 250 pacjentów z CKD w stadiach 3-5, ci z wyższym poziomem kwasu moczowego w surowicy mieli wyższe skurczowe ciśnienie krwi, poziom białka C-reaktywnego, niższy eGFR i niższą dylatację zależną od przepływu. Wielokrotne analizy regresji logistycznej potwierdziły niezależną odwrotną zależność pomiędzy poziomem kwasu moczowego w surowicy a rozszerzalnością zależną od przepływu, potwierdzając, że na funkcję śródbłonka bezpośrednio wpływa poziom kwasu moczowego w surowicy u pacjentów z nefropatią niecukrzycową () . Podobnie, w późniejszym badaniu Turak i wsp. przebadali 112 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci bez wyjściowej dysfunkcji nerek mieli statystycznie wyższe wyjściowe poziomy kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej, co sugeruje związek przyczynowy między poziomem kwasu moczowego w surowicy a rozwojem nadciśnienia tętniczego, niezależnie od wyjściowej funkcji nerek, a zatem bez związku z klirensem nerkowym. W sumie, te cztery badania pokazują, że zarówno w modelach zwierzęcych, jak i ludzkich, poziom kwasu moczowego jest odwrotnie związany z funkcją śródbłonka, powodując pogrubienie tętniczek aferentnych i zmniejszenie wazodylatacji, które są znane jako część patofizjologii pogarszającej się funkcji nerek.
Ponadto, hiperurykemia, wraz ze zmniejszeniem liczby nefronów, została włączona do upośledzonej autoregulacji obserwowanej w nadciśnieniu. Badania wykazały, że przewlekła hiperurykemia prowadzi do nadwrażliwości na sól, która może być odpowiedzią na zmniejszony nerkowy przepływ krwi obserwowany w nadciśnieniu. Tak więc, dokładny związek między hiperurykemią a nadciśnieniem jest trudny do ustalenia; nie jest jasne, czy hiperurykemia prowadzi do nadciśnienia, poprzez zwiększoną awersję sodu, czy też jedno tylko potęguje drugie. Wykazano, że funkcja śródbłonka poprawia się przy stosowaniu inhibitorów oksydazy ksantynowej w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy, ale nie było tak w przypadku stosowania innych środków, takich jak probenecid, który zamiast tego zwiększa wydalanie kwasu moczowego z moczem. Stwierdzono, że allopurinol powoduje obniżenie poziomu kwasu moczowego w surowicy, a także poprawia czynność nerek. Dlatego wydaje się prawdopodobne, że ksantyny i oksydanty ksantyny mogą przyczyniać się do dysfunkcji naczyń krwionośnych oprócz, lub zamiast, kwasu moczowego w stanach hiperurykemii i hypertension.
Inny proponowany mechanizm dla kwasu moczowego do wywołania uszkodzenia nerek jest przez fruktozę. Fruktokinaza jest wyrażona głównie w proksymalnym kanaliku nerkowym i w wątrobie. Kwas moczowy zwiększa zdolność fruktozy do zwiększenia zapasów tłuszczu, który jest uważany za mechanizm leżący u podstaw stowarzyszenia między podwyższonym poziomem kwasu moczowego, zespół metaboliczny i stłuszczenie wątroby . Cirillo i wsp. odkryli, że fruktoza, gdy jest metabolizowana przez fruktokinazę, generuje zarówno utleniacze, jak i kwas moczowy, który wywołuje uszkodzenie kanalików proksymalnych. W szczególności, fruktoza symuluje chemokinę monocyte chemotactic protein-1 w komórkach kanalików proksymalnych, co zwiększa obecność makrofagów i monocytów, prowadząc do uszkodzenia. Badanie przeprowadzone na myszach z nokautem fruktokinazy wykazało ochronę przed rozwojem nefropatii cukrzycowej, sugerując, że proces ten może być pośredniczony przez endogenną produkcję fruktozy. Myszy z nokautem miały mniejszą akumulację korowego kwasu moczowego niż myszy typu dzikiego. Tak więc, myszy z niższym korowym kwasem moczowym były chronione przed rozwojem nefropatii.
Kwas moczowy jest znany jako przyczyna dysfunkcji śródbłonka, proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, zwiększonej syntezy IL-6 i upośledzenia produkcji tlenku azotu, z których wszystkie mogą przyczynić się do progresji przewlekłej choroby nerek . W rzeczywistości, Johnson i wsp. zaobserwowali, że poziom kwasu moczowego był podwyższony w populacjach z nadciśnieniem, które miały zwiększone ryzyko progresji choroby nerek, w tym Afroamerykanów, pacjentów z podagrą, pacjentów z przewlekłym spożyciem ołowiu, tych z zespołem metabolicznym i tych z przewlekłym stosowaniem diuretyków. Tak więc, kwas moczowy został wykazany zarówno w modelach zwierzęcych jak i ludzkich, aby negatywnie wpływać na funkcję śródbłonka, zwiększać ryzyko nadciśnienia i prawdopodobnie zwiększać ryzyko nefropatii.
3. Hiperurykemia i ryzyko rozwoju choroby nerek
Jak wykazano powyżej, wykazano, że hiperurykemia powoduje zmiany w fizjologii nerek. Następnie musimy zbadać, czy zmiany te przekładają się na zwiększone ryzyko wystąpienia choroby nerek. Chonchol i wsp. wykorzystali prospektywne badanie kohortowe, Cardiovascular Health Study, które obejmowało ponad 4600 osób, u których analizowano poziom kwasu moczowego w surowicy i GFR. Główna kohorta miała poziom kwasu moczowego i GFR mierzony na początku oraz w latach 2, 5 i 9, podczas gdy kohorta Afroamerykanów miała te poziomy mierzone tylko w latach 5 i 9 badania. Zmniejszenie funkcji nerek zdefiniowano jako roczne zmniejszenie GFR o co najmniej 3 mL/min/1,73 m2, a przewlekłą chorobę nerek zdefiniowano jako szacowany GFR (eGFR) mniejszy niż 60 mL/min/1,73 m2 w roku 5 dla głównej kohorty i roku 9 dla kohorty afroamerykańskiej. Średni wiek kohorty wynosił 73 lata, średni eGFR 78 mL/min/1,73 m2, a poziom kwasu moczowego 5,7 mg/dl (zakres referencyjny kwasu moczowego w surowicy: 3,4-7,2 mg/dl). Uczestników podzielono następnie na 5 grup według poziomu kwasu moczowego: ≤4,40 mg/dl, 4,41-5,20, 5,21-5,90, 5,91-6,90 i ≥6,91. Prawdopodobieństwo wystąpienia eGFR mniejszego niż 60 mL/min/1,73 m2 w okresie badania było liniowo związane ze wzrostem poziomu kwasu moczowego ze współczynnikiem szans wynoszącym odpowiednio 1,0, 1,71 (95% CI, 1,37 do 2,64), 2,06 (95% CI, 1,60 do 2,64), 2,99 (95% CI, 2,34 do 3,83) i 6,72 (95% CI, 5,13 do 8,78), w ujęciu przekrojowym. Jednak poziom kwasu moczowego na linii podstawowej nie był związany z rozwojem przewlekłej choroby nerek .
Z drugiej strony, Iseki i wsp. przeanalizowali dane od ponad 6000 japońskich uczestników, którzy uczestniczyli w przesiewowym badaniu zdrowia dwukrotnie, w odstępie 2 lat. Wysoką kreatyninę w surowicy zdefiniowano jako kreatyninę w surowicy ≥1,4 mg/dl u mężczyzn i ≥1,2 mg/dl u kobiet. Stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥5 mg/dl podczas wstępnych badań przesiewowych u osób z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy wiązało się z ryzykiem względnym wynoszącym 1,351 dla rozwoju wysokiego stężenia kreatyniny w surowicy. Natomiast stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥8 mg/dl przy prawidłowej czynności nerek podczas wstępnych badań przesiewowych wiązało się z ryzykiem względnym wynoszącym 2,91 u mężczyzn i 10,39 u kobiet dla rozwoju wysokiego stężenia kreatyniny w surowicy dwa lata później. Autorzy doszli do wniosku, że stężenie kwasu moczowego w surowicy może być przydatne do określenia, którzy pacjenci są bardziej narażeni na pogorszenie czynności nerek w niedalekiej przyszłości.
Wreszcie Weiner i wsp. przeprowadzili prospektywne badanie kohortowe z udziałem ponad 13 000 osób z prawidłową czynnością nerek (średni eGFR = 90,4 mL/min/1,73 m2) i stwierdzili, że u 7,9% tej kohorty rozwinęła się choroba nerek w ciągu 8,5 roku obserwacji. Modele regresji logistycznej określiły, że wyjściowo podwyższony poziom kwasu moczowego w surowicy przewidywał pogorszenie funkcji nerek niezależnie od wieku, płci, rasy, cukrzycy, nadciśnienia, używania alkoholu, palenia tytoniu, lipidów i wyjściowej funkcji nerek .
4. Hyperuricemia and Progression of Disease and Mortality
While hyperuricemia may or may not predispose a patient to developing de novo renal disease, studies have indicated that the development of hyperuricemia leads to progression of existing renal disease and an increase in mortality. Odden i wsp. podzielili 10 956 pacjentów na trzy grupy w zależności od najniższego, średniego i najwyższego percentyla stężenia kwasu moczowego (<25., 25-75. i >75.) w zależności od płci, a ostatecznym wynikiem był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność z wszystkich przyczyn. Najniższe ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i wszystkich przyczyn wystąpiło u kobiet z najniższym poziomem kwasu moczowego, podczas gdy najwyższe ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i wszystkich przyczyn wystąpiło zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet z najwyższym poziomem kwasu moczowego. Jednak po uwzględnieniu funkcji nerek nie było to już prawdą i nie było statystycznej różnicy w ryzyku śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i wszystkich przyczyn między osobami z wysokim, pośrednim i niskim poziomem kwasu moczowego. Może to sugerować, że eGFR i kwas moczowy są nieodłącznie powiązane i mogą znajdować się na tej samej ścieżce przyczynowej wpływającej na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Weiner i wsp. zbadali około 1600 uczestników, którzy mieli eGFR pomiędzy 15 mL/min/1,73 m2 a 60 mL/min/1,73 m2 i mieli średnią obserwację wynoszącą około 9 lat, z około połową uczestników osiągających jeden z pierwotnych punktów końcowych zawału serca (MI), udaru mózgu i śmiertelności z wszystkich przyczyn. Podczas gdy wzrost stężenia białka C-reaktywnego miał statystycznie istotny współczynnik zagrożenia dla śmiertelności z wszystkich przyczyn, wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy miał tendencję do zwiększania śmiertelności z wszystkich przyczyn, bez osiągnięcia istotności statystycznej. Pacjenci ze wzrostem poziomu kwasu moczowego mogą mieć zwiększoną śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn. Jednak eGFR nie był powtarzany podczas obserwacji, a zatem nie można wyciągnąć wniosków na temat tego, czy wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy przewidywał pogorszenie choroby.
Syrjänen i wsp. obserwowali 223 pacjentów, u których zdiagnozowano nefropatię IgA od czasu biopsji nerki przez medianę 10 lat, przy czym 18% pacjentów wykazało progresję choroby ze wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy powyżej 20% w stosunku do linii podstawowej lub 125 mikromoli / L u mężczyzn lub 105 mikromoli / L u kobiet. U pacjentów z progresją choroby białkomocz, nadciśnienie, hipertriglicerydemia i hiperurykemia występowały częściej w momencie wykonywania biopsji nerki niż u pacjentów, u których nie doszło do progresji choroby. Efekt ten był obecny nawet wtedy, gdy pacjent miał prawidłową czynność nerek w momencie wykonywania biopsji. Względne ryzyko progresji choroby dla wszystkich pacjentów z hiperurykemią na początku i dla pacjentów, którzy mieli początkowo prawidłową czynność nerek wynosiło odpowiednio 2,2 i 2,7. Ponadto, i być może bardziej niepokojąco, krzywe przeżycia dla osób z niepostępującą chorobą wykazały, że wyjściowa hiperurykemia przewidywała gorsze przeżycie całkowite
Ten efekt rozszerzył się na osoby z ciężką dysfunkcją nerek wymagającą dializy. Suliman i wsp. badali pacjentów, którzy rozpoczynali leczenie nerkozastępcze z pierwszorzędowym punktem końcowym śmiertelności. Badacze podzielili pacjentów na kwintyle w oparciu o stężenie kwasu moczowego w surowicy. Stwierdzili, że najwyższe współczynniki zagrożenia śmiertelnością występowały w grupie z najwyższym poziomem kwasu moczowego w surowicy (>8,9 mg/dl), ze współczynnikiem zagrożenia 1,96 (95% CI, 1,10 do 3,48; ) .
Zakładając, że hiperurykemia prowadzi do progresji choroby i pogorszenia śmiertelności, czy leczenie podwyższonego poziomu kwasu moczowego może zmienić naturalny przebieg choroby?
Używając protokołu in vivo z 54 szczurami, Ryu i wsp. stwierdzili, że szczury, u których wywołano hiperurykemię, rozwinęły zwłóknienie śródmiąższowe nerek, ale że szczury z hiperurykemią, które następnie leczono allopurynolem, nie miały wzrostu zwłóknienia śródmiąższowego kanalików w ciągu kilku tygodni. Szczury nie były obserwowane pod kątem wpływu na ogólną śmiertelność.
Goicoechea i wsp. przeprowadzili prospektywne randomizowane badanie z udziałem ponad 100 pacjentów z eGFR <60 mL/min i stwierdzili, że pacjenci leczeni allopurynolem mieli znacznie zmniejszone stężenie kwasu moczowego i białka C-reaktywnego w surowicy. Ponadto, eGFR nie uległ istotnej zmianie u pacjentów leczonych allopurynolem (z 40,8 do 42,2 mL/min/1,73 m2), ale pogorszył się u pacjentów nieleczonych (z 39,5 do 35,9 mL/min/1,73 m2) w okresie 24 miesięcy. Chociaż osiągnięto statystycznie istotną różnicę między tymi dwiema grupami (), nie jest jasne, czy miało to znaczenie kliniczne, ponieważ spadek eGFR w tej drugiej grupie był marginalny. Jednak pacjenci w grupie allopurynolu mieli mniej zdarzeń sercowych na krzywej przeżycia Kaplana-Meiera w średnim czasie obserwacji wynoszącym 23,4 miesiąca (ranga log: 4,25; ). Podczas gdy obniżenie poziomu kwasu moczowego w surowicy może nie mieć znaczenia klinicznego dla funkcji nerek, może zapewnić korzyści w zakresie przeżycia sercowego .
Chociaż poziomy kwasu moczowego były związane z progresją choroby nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, tego samego nie stwierdzono u tych, którzy otrzymali przeszczep nerki. Meier-Kriesche i wsp. przebadali 1645 pacjentów po przeszczepie nerki w prospektywnym badaniu kohortowym i podzielili pacjentów na 3 grupy na podstawie stężenia kwasu moczowego w surowicy: ≥6,4 mg/dl, 4,4-6,3 mg/dl i ≤4,3 mg/dl. Następnie przeanalizowali różnice w funkcji nerek trzy lata po przeszczepie nerki i stwierdzili, że gdy uwzględniono funkcję nerek w 1 miesiącu po przeszczepie, nie było statystycznego związku między poziomem kwasu moczowego a funkcją nerek trzy lata po przeszczepie () . W literaturze nie znaleziono badań, które dotyczyłyby wpływu na śmiertelność ogólną u pacjentów po przeszczepie. Konieczne są dalsze badania w tym zakresie, które pomogą określić, czy obniżenie poziomu kwasu moczowego w okresie po przeszczepie nie wpływa na śmiertelność, podczas gdy czynność nerek nie różni się w ciągu kilku lat od przeszczepu. Jest to szczególnie prawdziwe, biorąc pod uwagę wysoką śmiertelność związaną z chorobami serca w okresie potransplantacyjnym, wcześniej przypisywaną immunosupresji i szybszej progresji miażdżycy. Ponadto, same leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna, mogą przyczyniać się do hiperurykemii w tym środowisku, przy czym w jednym z badań wykazano częstość występowania tej choroby u 80% pacjentów przyjmujących cyklosporynę i prednizon oraz u 55% pacjentów leczonych azatiopryną, prednizonem i globuliną antylimfocytarną () .
Badanie Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension (LIFE) jest dużym badaniem epidemiologicznym obejmującym ponad 9000 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zmianami elektrokardiograficznymi zgodnymi z przerostem lewej komory ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 4,8 roku. Høieggen i wsp. wykorzystali uzyskane dane do analizy wpływu kwasu moczowego w surowicy na wyniki sercowo-naczyniowe, w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, śmiertelny lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego oraz śmiertelny lub niezakończony zgonem udar mózgu. Subanaliza danych wykazała, że u kobiet, ale nie u mężczyzn, występował statystycznie istotny związek między wyjściowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy a wynikami sercowo-naczyniowymi ze współczynnikiem zagrożenia 1,025 (1,013-1,037), . Jednak tak mały iloraz zagrożeń może nie mieć znaczenia klinicznego. Następnie w badaniu porównano wyniki pacjentów, którzy otrzymywali beta-bloker, atenolol, oraz tych, którzy otrzymywali antagonistę receptora angiotensyny II, który również obniża stężenie kwasu moczowego w surowicy, losartan. Losartan w porównaniu z atenololem, co nie jest zaskakujące, zmniejszył wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy w ciągu kilku lat i spowodował mniejszą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jak zaznaczyli autorzy, badanie LIFE nie było zaprojektowane do pomiaru tego konkretnego wyniku, a zatem wyniki powinny być powtórzone w dedykowanym randomizowanym badaniu kontrolnym.
Niewielkie badanie poświęcone badaniu wpływu allopurinolu na masę lewej komory u pacjentów z CKD objęło 67 pacjentów i porównywało pacjentów, którzy otrzymywali allopurinol w porównaniu z placebo po 9 miesiącach terapii. W momencie rozpoczęcia badania obie grupy miały podobną masę lewej komory, szacowany GFR i stężenie kwasu moczowego w surowicy. Stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie wskaźnika masy lewej komory o 5% u pacjentów otrzymujących allopurinol () oraz poprawę w zakresie dylatacji wspomaganej przepływem (). Co ciekawe, osoby z grupy otrzymującej allopurinol były bardziej skłonne do odstawienia leków przeciwnadciśnieniowych w miarę normalizacji ciśnienia tętniczego. Jednakże, pomimo tych efektów, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy poziomem moczanów a zmianami obserwowanymi w masie lewej komory i rozszerzalności przepływu. Stawia to pod znakiem zapytania rolę kwasu moczowego w rozwoju przerostu lewej komory, a nawet w dysfunkcji śródbłonka, która, jak wcześniej wykazano, jest odwrotnie związana z poziomem kwasu moczowego. W rzeczywistości Butler i wsp. przeprowadzili badanie mające na celu zbadanie wpływu allopurinolu na dysfunkcję śródbłonka, wykorzystując obustronną pletyzmografię okluzji żylnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym 1 stopnia. Zespół badawczy porównał pacjentów z dobranymi pod względem wieku zdrowymi osobami z grupy kontrolnej i stwierdził, że po okresie 1 miesiąca stosowania allopurynolu u pacjentów nastąpiła prawie całkowita normalizacja funkcji śródbłonka w porównaniu z placebo. Główne ograniczenia tego badania obejmują ograniczony czas trwania i niewielki rozmiar badania, obejmujący tylko 11 pacjentów z cukrzycą i 12 zdrowych uczestników .
5. Uric Acid Levels and Acute Kidney Injury
Związek kwasu moczowego z ostrym uszkodzeniem nerek został po raz pierwszy wykazany w zespole lizy guza. Obecnie wiadomo jednak, że nawet jeśli poziom kwasu moczowego nie jest wystarczająco wysoki, aby wywołać wewnątrznerkowe odkładanie się kryształów, może on nadal powodować ostre uszkodzenie nerek. Lapsia i wsp. przeprowadzili retrospektywne badanie na 190 pacjentach pooperacyjnych, porównując częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek przy różnych poziomach kwasu moczowego w surowicy. Stwierdzili, że stężenia kwasu moczowego w surowicy ≥5,5 mg/dl, ≥6 mg/dl i ≥7 mg/dl były związane ze wskaźnikami szans rozwoju ostrego uszkodzenia nerek wynoszącymi odpowiednio 4,4 (95% CI, 2,4 do 8,2), 5,9 (95% CI, 3,2 do 11,3) i 39,1 (95% CI, 11,6-131,8). Jednakże, bardzo niskie poziomy kwasu moczowego (<2,5 mg/dl) były również związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem rozwoju ostrego uszkodzenia nerek, wykazując krzywą w kształcie litery J dla częstości występowania AKI dla hipo- i hiperurykemii. Ponadto stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥7 mg/dl wiązało się z istotnie statystycznie dłuższym pobytem w szpitalu (32 dni w porównaniu z 18,5 dniami, ), jak również z dłuższym czasem wspomagania wentylacji mechanicznej (20,4 dni w porównaniu z 2,4 dniami, ) .
Podobnie Ejaz i wsp. przeprowadzili prospektywne badanie obserwacyjne 100 kolejnych pacjentów po operacji kardiochirurgicznej w celu oceny związku kwasu moczowego w surowicy z ostrym uszkodzeniem nerek (AKI). Poziom kwasu moczowego w surowicy był mierzony 24 godziny po operacji. W sumie u 27% pacjentów rozwinęło się AKI, bez różnicy w przedoperacyjnym eGFR. Nie było statystycznej różnicy w średnim spadku średniego ciśnienia tętniczego między grupą, u której rozwinęło się AKI, a grupą, u której nie wystąpiło. Jednakże stężenie kwasu moczowego w surowicy 24 godziny po operacji różniło się w sposób istotny statystycznie, odpowiednio mg/dl i mg/dl (). Następnie badacze podzielili pacjentów na trzy grupy w oparciu o poziomy kwasu moczowego w surowicy ≤4,53 mg/dl, 4,54-5,77 mg/dl i ≥5,78. Stwierdzili oni, że częstość występowania AKI wzrastała od najniższego do najwyższego tercyla poziomu kwasu moczowego w surowicy: odpowiednio 15,1%, 11,7% i 54,5% () .
Wreszcie Ejaz i wsp. przeprowadzili podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z randomizacją, aby ocenić, czy przedoperacyjne leczenie hiperurykemii za pomocą rasburicazy spowoduje zmniejszenie częstości występowania ostrego uszkodzenia nerek. Rzeczywiście, leczenie rasburykazą spowodowało ogólny trend w kierunku zmniejszenia częstości występowania ostrego uszkodzenia nerek (7,7% w porównaniu z 30,8%). Jednakże, ponieważ było to badanie pilotażowe, wartość ta nie była istotna statystycznie w całej populacji. Pomimo tego, w podgrupie pacjentów z eGFR wynoszącym 45 mL/min/1,73 m2 lub mniej, leczenie rasburicazą spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania pooperacyjnego ostrego uszkodzenia nerek (0% versus 75%, ) .
6. Wnioski
Wielokrotne badania wykazały, że kwas moczowy jest potencjalnym czynnikiem sprawczym pogarszającej się czynności nerek. Wykazano, że podwyższenie poziomu kwasu moczowego zmienia podstawową architekturę histologii nerek i w związku z tym zostało powiązane zarówno z ostrą, jak i przewlekłą niewydolnością nerek. Podczas gdy poziom kwasu moczowego został wystarczająco wykazany, aby mieć bezpośrednią korelację z postępującą chorobą nerek, czy może być używany rozsądnie jako marker choroby?
Markery choroby mogą chybić z czterech możliwych powodów. Marker może nie znajdować się na ścieżce przyczynowej choroby, może istnieć wiele ścieżek przyczynowych choroby, z których proponowany marker odpowiada tylko za niewielką część patofizjologii choroby, na marker może nie mieć wpływu proponowana interwencja kliniczna, nawet jeśli interwencja poprawia chorobę, lub interwencja kliniczna może mieć skutki niezależne od choroby, które mogą lub nie mogą zmienić marker . W trakcie tego przeglądu wykazaliśmy, że kwas moczowy rzeczywiście wpływa na funkcję śródbłonka i może przyczyniać się do pogorszenia choroby nerek. Ponadto, co najmniej jedno badanie wykazało, że kwas moczowy może być markerem zastępczym dla eGFR pod względem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. W niektórych badaniach stwierdzono również, że zmniejszenie stężenia kwasu moczowego zmniejsza progresję choroby nerek. Jednakże, pomimo pracy wykonanej do tej pory w hiperurykemii i jej wpływu na nadciśnienie i potencjalny wpływ na śmiertelność, wytyczne praktyki 2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes dotyczące oceny i zarządzania przewlekłą chorobą nerek stwierdzają, że nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić stosowanie leków takich jak allopurinol w celu opóźnienia postępu CKD .
Ogółem wyzwaniem pozostaje fakt, że znaczenie podwyższenia stężenia kwasu moczowego jest trudne do oceny u osób z przewlekłą chorobą nerek, ponieważ wraz ze zmniejszeniem klirensu stężenie kwasu moczowego w surowicy naturalnie wzrasta. Chociaż może brakować dowodów na leczenie bezobjawowej hiperurykemii, hiperurykemia może być wykorzystywana jako marker choroby dla potencjalnego rozwoju choroby nerek w przyszłości, jak również do przewidywania ryzyka pogorszenia funkcji nerek u pacjenta z chorobą nerek.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.