Discussion
W naszej analizie przypadki częściej zgłaszały regularne, długotrwałe stosowanie leków przeciwhistaminowych niż kontrole, zwłaszcza przypadki zgłaszające historię alergii lub astmy, podczas gdy odwrotna sytuacja miała miejsce w przypadku NSAID. Schlehofer i wsp. (6), w swoim raporcie z wielonarodowego badania, stwierdzili 30% redukcję ryzyka glejaka u dorosłych przy stosowaniu leków przeciwhistaminowych. Niedawny raport z populacji Wielkiej Brytanii wykazał niewielkie, ale nieistotne zmniejszenie ryzyka związane ze stosowaniem kiedykolwiek leków przeciwhistaminowych przez osoby zgłaszające katar sienny, alergiczny nieżyt nosa lub zapalenie spojówek (7). W powiązanym raporcie z badania zbiorczego Nordic-United Kingdom również stwierdzono nieistotne zmniejszenie o 22% ryzyka związanego z kiedykolwiek stosowanymi lekami przeciwhistaminowymi u osób zgłaszających katar sienny (10). Doniesienia te mogą różnić się od obecnych wyników z powodu definicji długotrwałego stosowania leków przeciwhistaminowych w obecnym badaniu lub z powodu różnic w stosowaniu tych leków pomiędzy różnymi populacjami badanymi. W raporcie Wigertz i wsp. (10) 51% osób z grupy kontrolnej, które zgłaszały katar sienny, przyjmowało leki przeciwhistaminowe w porównaniu z 48% osób z grupy badanej. W naszym badaniu, 28% kontroli, które zgłosiły historię astmy lub alergii regularnie przyjmowały leki przeciwhistaminowe w porównaniu z 48% przypadków.
Nasze wyniki wspierają pozytywne stowarzyszenie dla glejaka u dorosłych, którzy byli długotrwałymi użytkownikami leków przeciwhistaminowych. Chociaż istniała słaba korelacja (ρ = 0,2438) między historią astmy lub alergii a stosowaniem leków przeciwhistaminowych, włączenie warunku interakcji (P = 0,02) do naszego modelu nie zmieniło znacząco głównych efektów dla innych warunków. Ponadto dodanie astmy lub alergii do modelu efektów głównych zmodyfikowało efekt stosowania leków przeciwhistaminowych, a największy efekt w analizie stratyfikowanej był widoczny wśród osób, które zgłosiły astmę lub alergie w wywiadzie i długotrwałe stosowanie leków przeciwhistaminowych.
Badania wykazały ochronny wpływ alergii lub astmy na rozwój kilku nowotworów, w tym glejaków (20). Dość konsekwentne redukcje ryzyka o 30% do 50% (podobne do naszych obecnych wyników) zostały zgłoszone dla glejaka wśród osób z historią alergii lub astmy w badaniach kliniczno-kontrolnych i kohortowych ze Stanów Zjednoczonych (1, 3, 9), Europy (5-8, 10) i Australii (2, 4). Wiemels i wsp. (21) stwierdzili, że poziom immunoglobuliny E, miary odpowiedzi alergicznej, był niższy w dorosłych przypadkach glejaka niż w grupie kontrolnej (iloraz szans, 0,37) i że alergie o wczesnym początku (przed 13 rokiem życia) były bardziej prawdopodobne w związku z immunoglobuliną E niż alergie o późnym początku. Silniejsze wsparcie dla ochronnego związku z astmą sugeruje jedno z badań donoszące, że w porównaniu z kontrolami, przypadki były mniej prawdopodobne, aby nosić polimorfizmy w genach IL4RA i IL13, które zwiększają ryzyko astmy i bardziej prawdopodobne, aby nosić polimorfizmy, które zmniejszają ryzyko astmy (11). Jednak wyniki te nie zostały powtórzone, gdy autorzy powtórzyli swoją analizę w większym zbiorczym zestawie danych (12), a Turner i wsp. (22) nie byli w stanie wykazać różnic w śmiertelności z powodu guzów mózgu wśród kohorty osób cierpiących na astmę i katar sienny w Stanach Zjednoczonych.
W podobnym duchu, Wrensch i wsp. (23) zgłosili 40% do 60% zmniejszenie ryzyka glejaka związanego z historią ospy wietrznej lub półpaśca. My pokazaliśmy 48% redukcję ryzyka dla glejaka związanego z infekcją ospy wietrznej. Stwierdzili oni również, że mierzony poziom przeciwciał immunoglobuliny G przeciwko wirusowi varicella-zoster był wyższy w grupie kontrolnej niż w grupie chorych (23). Wykazaliśmy, że samokontrola zmian opryszczkowych w jamie ustnej (wirus opryszczki zwykłej) i mononukleozy (wirus Epsteina-Barr lub wirus cytomegalii) była również wyższa w grupie kontrolnej niż w grupie chorych. Można sobie wyobrazić, że stała reaktywacja tych herpeswirusów może zwiększyć nadzór immunologiczny i częściowo odpowiadać za zmniejszenie ryzyka związanego z historią infekcji.
Bieżące badanie dodaje się do rosnącej literatury sugerującej rosnącą rolę modulacji układu odpornościowego w zapobieganiu lub promowaniu glejaków. Zdajemy sobie sprawę, że dodatkowe badania są potrzebne, aby potwierdzić nasze ustalenia dotyczące leków przeciwhistaminowych. Leki te przekraczają jednak barierę krew-mózg i mogą mieć znaczące działanie uspokajające. Receptory histaminowe H1, na które skierowane są te leki, znajdują się na komórkach glejowych i wykazano, że stymulują one proliferację w sposób zależny od receptora (24). Ponadto konstytutywna aktywacja receptorów H1 uruchamia liczne szlaki zapalne, takie jak czynnik jądrowy κB i kwas arachidonowy, co prowadzi do produkcji prostaglandyn, leukotrienów i cytokin (25). Substancje te z kolei mogą napędzać stan zapalny nawet w obecności leków przeciwhistaminowych. Co więcej, wykazano, że sama histamina, oddziałując z receptorem H1, wykazuje zarówno działanie immunostymulujące, jak i supresyjne (26). Może to tłumaczyć ryzyko zaobserwowane w obecnym badaniu przy stosowaniu związków, które zakłócają normalną aktywność receptora H1. Wreszcie, w jednym z doniesień wykazano, że komórki czerniaka bogate w receptory H1 ulegają intensywnym uszkodzeniom DNA i apoptozie w obecności leków przeciwhistaminowych (27). Takie mechanizmy mogą być ważne dla komórek glejowych, które są siedliskiem wysokich stężeń receptorów H1.
Według naszej wiedzy, jest to pierwsze doniesienie badające związek między glejakiem u dorosłych a stosowaniem leków przeciwhistaminowych w populacji amerykańskiej oraz badające łączny wpływ alergii lub astmy z używaniem leków przeciwhistaminowych. Głównym ograniczeniem obecnego badania jest samozgłaszana natura leków. Ponadto większość naszych kontroli była badana przez telefon, podczas gdy metoda wywiadu była podzielona dla przypadków. Mogło to wprowadzić pewną tendencyjność informacji; jednak wskaźniki odpowiedzi na pytania dotyczące leków były podobne w obu grupach, niezależnie od metody wywiadu. Nie pytaliśmy również o specyficzne rodzaje alergii, ani nie zbieraliśmy danych na temat dawkowania lub wskazań do stosowania. W przyszłych badaniach będziemy zbierać szczegółowe dane na temat tych aspektów stosowania, aby umożliwić lepsze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw leków przeciwhistaminowych w ryzyku glejaka oraz aby lepiej zrozumieć różnice w stosowaniu tych leków wśród alergików w naszej badanej populacji.
Innym ograniczeniem naszego badania jest niezdolność do odpowiedniego uwzględnienia czasu między rozpoczęciem stosowania leków przeciwhistaminowych a rozpoznaniem glejaka. Pacjenci zostali poinstruowani, aby zgłaszać leki przyjmowane przed upływem 6 miesięcy przed postawieniem diagnozy; może to być jednak dla nich trudne do zapamiętania. Z drugiej strony, leki przeciwhistaminowe nie są lekami zwykle stosowanymi w celu łagodzenia objawów powszechnie towarzyszących wystąpieniu guza mózgu (np. drgawki, senność, osłabienie kończyn, zmiany w widzeniu, mowie, osobowości lub pamięci). Dlatego też rozpoczęcie stosowania leków przeciwhistaminowych w wyniku nierozpoznanego glejaka jest mało prawdopodobne. Kilka badań epidemiologicznych potwierdza udział czynników zapalnych w rozwoju glejaka, jednak mechanizmy są nadal słabo poznane ze względu na trudności w badaniu tak rzadkich guzów. Obecnie pracujemy nad połączeniem danych z innymi badaczami w celu dokładniejszego zbadania tych kwestii.
.