Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1). Angiotensyna II, silny środek zwężający naczynia krwionośne, jest głównym aktywnym hormonem układu renina/angiotensyna i ważnym czynnikiem warunkującym patofizjologię nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1 występującym w wielu tkankach (m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje szereg ważnych działań biologicznych, w tym skurcz naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II stymuluje również proliferację komórek mięśni gładkich.Losartan wybiórczo blokuje receptor AT1. In vitro i in vivo losartan i jego farmakologicznie czynny metabolit kwas karboksylowy E-3174 blokują wszystkie fizjologicznie istotne działania angiotensyny II, niezależnie od źródła lub drogi jej syntezy.Losartan nie ma działania agonistycznego ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych ważnych w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Ponadto losartan nie hamuje ACE (kininazy II), enzymu, który rozkłada bradykininę. W związku z tym nie dochodzi do nasilenia niepożądanego działania bradykininy.Podczas podawania losartanu, zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenie PRA prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe i hamowanie stężenia aldosteronu w osoczu jest zachowane, co wskazuje na skuteczną blokadę receptora angiotensyny II. Po odstawieniu losartanu wartości PRA i angiotensyny II spadały w ciągu trzech dni do wartości wyjściowych.Zarówno losartan, jak i jego główny aktywny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Aktywny metabolit jest 10- do 40-krotnie bardziej aktywny niż losartan w przeliczeniu na masę ciała.
Badania nad nadciśnieniem tętniczym
W kontrolowanych badaniach klinicznych, podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym samoistnym powodowało statystycznie istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Pomiary ciśnienia krwi 24 godziny po podaniu dawki w stosunku do 5 6 godzin po podaniu dawki wykazały zmniejszenie ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin; naturalny rytm dobowy został zachowany. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy w dawkowaniu wynosiło 70-80% działania obserwowanego 5-6 godzin po podaniu dawki.Przerwanie stosowania losartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie powodowało gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi (odbicia). Pomimo znacznego obniżenia ciśnienia krwi, losartan nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na częstość akcji serca.Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn i kobiet oraz u młodszych (w wieku poniżej 65 lat) i starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Badanie LIFE
Badanie Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension było randomizowanym, prowadzonym metodą potrójnie ślepej próby, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat z udokumentowanym w EKG przerostem lewej komory. Pacjenci byli randomizowani do stosowania losartanu w dawce 50 mg raz na dobę lub atenololu w dawce 50 mg raz na dobę. Jeśli nie osiągnięto docelowego ciśnienia krwi (< 140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a w razie potrzeby zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. Inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub beta-blokerów, były dodawane, jeśli było to konieczne do osiągnięcia docelowego ciśnienia krwi.Średnia długość obserwacji wynosiła 4,8 roku.Pierwszorzędowym punktem końcowym była złożona zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych mierzona zmniejszeniem łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i zawału serca. Ciśnienie krwi zostało znacząco obniżone do podobnego poziomu w obu grupach. Leczenie losartanem spowodowało zmniejszenie ryzyka o 13,0% (p=0,021, 95-procentowy przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem dla pacjentów osiągających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Przyczyną tego było głównie zmniejszenie częstości występowania udaru. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego nie różniła się istotnie pomiędzy grupami leczenia.
Rasa
W badaniu LIFE-Study u pacjentów rasy czarnej leczonych losartanem występowało większe ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego połączonego punktu końcowego, tj. zdarzenia sercowo-naczyniowego (np. zawał serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza udaru mózgu, niż u pacjentów rasy czarnej leczonych atenololem. Dlatego wyniki obserwowane dla losartanu w porównaniu z atenololem w badaniu LIFE w odniesieniu do zachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca.
Badanie RENAAL
The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan. Badanie RENAAL było kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym na całym świecie z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 z białkomoczem, z lub bez nadciśnienia tętniczego. 751 pacjentów było leczonych losartanem. Celem badania było wykazanie nefroprotekcyjnego działania losartanu potasu, wykraczającego poza korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.Pacjenci z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 1,3 3.0 mg/dl byli randomizowani do otrzymywania losartanu w dawce 50 mg raz na dobę, miareczkowanej w razie potrzeby, w celu uzyskania odpowiedzi na ciśnienie krwi, lub do placebo, na tle konwencjonalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II.Badacze zostali poinstruowani, aby miareczkować badany lek do 100 mg na dobę, jeśli to właściwe; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg na dobę przez większość czasu. Inne leki przeciwnadciśnieniowe (diuretyki, antagoniści wapnia, blokery receptorów alfa- i beta-adrenergicznych, a także ośrodkowo działające leki przeciwnadciśnieniowe) były dozwolone jako leczenie uzupełniające w zależności od zapotrzebowania w obu grupach. Pacjenci byli obserwowani przez okres do 4,6 roku (średnio 3,4 roku). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był złożony punkt końcowy podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowa niewydolność nerek (konieczność dializy lub przeszczepu) lub zgon.Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 zdarzeń) w porównaniu z placebo (359 zdarzeń) spowodowało zmniejszenie ryzyka o 16,1% (p = 0,022) w liczbie pacjentów osiągających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Dla następujących pojedynczych i połączonych składowych pierwszorzędowego punktu końcowego, wyniki wykazały istotne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej losartanem: zmniejszenie ryzyka o 25,3 % w przypadku podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy (p = 0,006); zmniejszenie ryzyka o 28,6 % w przypadku schyłkowej niewydolności nerek (p = 0.002); 19,9 % zmniejszenie ryzyka dla schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu (p = 0,009); 21,0 % zmniejszenie ryzyka dla podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub schyłkowej niewydolności nerek (p = 0,01).Śmiertelność z wszystkich przyczyn nie różniła się istotnie między dwiema grupami leczenia. W tym badaniu losartan był ogólnie dobrze tolerowany, o czym świadczy odsetek przerwania terapii z powodu działań niepożądanych, który był porównywalny z grupą placebo.
Badanie HEAAL
Badanie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) było kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym na całym świecie z udziałem 3834 pacjentów w wieku od 18 do 98 lat z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), którzy nie tolerowali leczenia inhibitorem ACE. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania losartanu w dawce 50 mg raz na dobę lub losartanu w dawce 150 mg, na tle konwencjonalnego leczenia z wyłączeniem inhibitorów ACE.Pacjenci byli obserwowani przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Wyniki wykazały, że leczenie losartanem 150 mg (828 zdarzeń) w porównaniu z losartanem 50 mg (889 zdarzeń) spowodowało zmniejszenie ryzyka o 10,1% (p=0,027 95% przedział ufności 0,82-0,99) w liczbie pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to głównie związane ze zmniejszeniem częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Leczenie losartanem w dawce 150 mg zmniejszało ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 13,5% w porównaniu z losartanem w dawce 50 mg (p=0,025 95% przedział ufności 0,76-0,98). Częstość występowania zgonów z wszystkich przyczyn nie różniła się istotnie pomiędzy grupami leczenia. Zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej w grupie 150 mg niż w grupie 50 mg, ale te zdarzenia niepożądane nie prowadziły do istotnie częstszego przerywania leczenia w grupie 150 mg.
Badanie ELITE I i ELITE II
W badaniu ELITE prowadzonym przez 48 tygodni u 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) nie zaobserwowano różnicy między pacjentami leczonymi losartanem a pacjentami leczonymi kaptoprylem w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była długoterminowa zmiana czynności nerek. Obserwacja z badania ELITE I, że w porównaniu z kaptoprylem losartan zmniejszał ryzyko śmiertelności, nie została potwierdzona w kolejnym badaniu ELITE II, które opisano poniżej.W badaniu ELITE II losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, zwiększona do 25 mg, a następnie 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, zwiększona do 25 mg, a następnie do 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność z wszystkich przyczyn.W tym badaniu 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) obserwowano przez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan jest lepszy od kaptoprilu w zmniejszaniu śmiertelności z wszystkich przyczyn. W obu kontrolowanych porównawczo (nie kontrolowanych placebo) badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca tolerancja losartanu była lepsza niż tolerancja kaptoprylu, mierzona na podstawie istotnie mniejszej częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych i istotnie mniejszej częstości występowania kaszlu.W badaniu ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w niewielkiej podgrupie (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmującej wyjściowo beta-blokery.
Populacja pediatryczna
Nadciśnienie tętnicze
Działanie przeciwnadciśnieniowe potasu losartanu ustalono w badaniu klinicznym z udziałem 177 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat o masie ciała > 20 kg i współczynniku filtracji kłębuszkowej > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Pacjenci, którzy ważyli od > 20 kg do < 50 kg otrzymywali 2,5, 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci, którzy ważyli > 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę. Po upływie trzech tygodni losartan podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki.Ogólnie rzecz biorąc, występowała zależność dawka-odpowiedź. Zależność dawka-odpowiedź stała się bardzo wyraźna w grupie małych dawek w porównaniu z grupą średnich dawek (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale była osłabiona, gdy porównywano grupę średnich dawek z grupą dużych dawek (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nie wydaje się, aby najmniejsze badane dawki, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dawce dobowej 0,07 mg/ kg, zapewniały stałą skuteczność przeciwnadciśnieniową. Wyniki te zostały potwierdzone w II okresie badania, w którym pacjentów randomizowano do kontynuowania leczenia losartanem lub placebo, po trzech tygodniach leczenia. Różnica w zwiększeniu ciśnienia krwi w porównaniu z placebo była największa w grupie średniej dawki (6,70 mmHg w grupie średniej dawki vs. 5,38 mmHg w grupie dużej dawki). Wzrost nieckowatego rozkurczowego ciśnienia krwi był taki sam u pacjentów otrzymujących placebo i u pacjentów kontynuujących leczenie losartanem w najmniejszej dawce w każdej grupie, co ponownie sugeruje, że najmniejsza dawka w każdej grupie nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.Nie badano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Długoterminowa skuteczność leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych również nie została ustalona.U dzieci z nadciśnieniem (N=60) i normotensją (N=246) z białkomoczem, wpływ losartanu na białkomocz oceniano w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo i aktywnym (amlodypina). Białkomocz definiowano jako stosunek białka w moczu do kreatyniny wynoszący ≥0,3. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 18 lat) byli randomizowani do otrzymywania losartanu (n=30) lub amlodypiny (n=30). Pacjenci z normotensją (w wieku od 1 do 18 lat) byli randomizowani do otrzymywania losartanu (n=122) lub placebo (n=124). Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksymalnej dawki 100 mg na dobę). Amlodypinę podawano w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksymalnej dawki 5 mg na dobę). Ogólnie, po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących losartan wystąpiło istotne statystycznie zmniejszenie białkomoczu w stosunku do wartości wyjściowej o 36% w porównaniu ze zwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących losartan wystąpiło zmniejszenie białkomoczu od wartości wyjściowej o -41,5% (95% CI -29,9;-51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2;14,1) w grupie amlodypiny. Spadek zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego był większy w grupie losartanu (-5,5/-3,8 mmHg) niż w grupie amlodypiny (-0,1/+0,8 mmHg). U dzieci normotensyjnych obserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie otrzymującej losartan (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Nie stwierdzono istotnej korelacji pomiędzy zmniejszeniem białkomoczu a ciśnieniem krwi, jednak możliwe jest, że zmniejszenie ciśnienia krwi było częściowo odpowiedzialne za zmniejszenie białkomoczu w grupie leczonej losartanem. Długotrwałe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem było badane przez okres do 3 lat w fazie rozszerzenia tego samego badania, w której wszyscy pacjenci, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie podstawowe, zostali zaproszeni do udziału. W sumie 268 pacjentów weszło do fazy rozszerzenia z otwartą etykietą i zostało ponownie przydzielonych do losartanu (N=134) lub enalaprylu (N=134), a 109 pacjentów było obserwowanych przez ≥3 lata (wstępnie określony punkt końcowy >100 pacjentów, którzy ukończyli 3-letnią obserwację w okresie rozszerzenia). Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio od 0,30 do 4,42 mg/kg/dobę i od 0,02 do 1,13 mg/kg/dobę. Maksymalne dawki dobowe 50 mg dla <50 kg masy ciała i 100 mg>50 kg nie zostały przekroczone u większości pacjentów w fazie rozszerzenia badania.Podsumowując, wyniki rozszerzenia bezpieczeństwa wskazują, że losartan był dobrze tolerowany i prowadził do trwałego zmniejszenia białkomoczu przy braku istotnej zmiany wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR) w ciągu 3 lat. U pacjentów z normotensją (n=205) enalapryl wywierał liczbowo większy wpływ w porównaniu z losartanem na białkomocz (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) oraz na GFR ( 9,4(95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49) losartan miał numerycznie większy wpływ na białkomocz (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) i GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2).
Dualna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)
W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badano stosowanie połączenia inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II. ONTARGET było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub naczyniowo-mózgową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2, której towarzyszyły dowody uszkodzenia narządów końcowych. VA NEPHRON-D było badaniem u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.W badaniach tych nie wykazano istotnego korzystnego wpływu na wyniki nerkowe i (lub) sercowo-naczyniowe oraz śmiertelność, natomiast obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.Dlatego inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem mającym na celu sprawdzenie korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zakończono przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niekorzystnych wyników. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowały liczbowo częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo, a zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane o istotnym znaczeniu (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) zgłaszano częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.