Rak jest powodowany przez mutacje w naszym DNA, które umożliwiają komórkom niekontrolowany wzrost – i w końcu inwazję na otaczające tkanki. Czerniak jest specyficznym rodzajem raka, który powstaje w komórkach zawierających pigment, zwanych melanocytami, które znajdują się głównie w skórze, ale także w miejscach takich jak oko i na błonach śluzowych.
Podczas gdy większość mutacji genowych jest nieszkodliwa, inne nie są i mogą pobudzać powstawanie raka. Podobnie jak w przypadku pieczenia ciasta, jeśli użyjesz niewłaściwych składników lub niewłaściwej ilości – twoje ciasto może się nie udać. Geny są przepisem, według którego nasze komórki wytwarzają białka. Każda mutacja – lub błąd w przepisie – może nakazać naszym komórkom tworzenie nieodpowiednich ilości białek (albo za mało, albo za dużo), co może mieć dramatyczny wpływ na sposób, w jaki komórki dzielą się i rosną. Mutacje mogą również zmienić białko w taki sposób, że nie funkcjonuje ono już w ogóle lub funkcjonuje za bardzo, tak jakby nie miało wyłącznika
Rak rozwija się, gdy geny w naszych komórkach ulegają mutacji w sposób, który wpływa na wzrost lub podział. Naukowcy nazywają te geny „genami supresorowymi nowotworów”, ponieważ chronią one komórki przed staniem się nowotworowymi. Czasami rak rozwija się, gdy uszkodzona komórka nie chce umrzeć w procesie zwanym apoptozą, który pozwala na jej ponowne wykorzystanie i przekształcenie przez organizm. Naukowcy nazywają geny, które kontrolują ten proces „onkogenami”, ponieważ przekształcają one komórkę w komórkę rakową.
Mutacje są powodowane przez wiele rzeczy, takich jak tytoń, alkohol, zanieczyszczenia lub w przypadku czerniaka, promieniowanie ultrafioletowe (UV). W rzeczywistości, szacuje się, że 90% czerniaków może być bezpośrednio przypisane do promieniowania UV ze słońca lub urządzeń opalania wewnątrz pomieszczeń. Promienie UV dosłownie mutują geny w naszych komórkach – i w końcu powodują raka. Dlatego tak ważne są środki zapobiegawcze, takie jak szukanie cienia, codzienne stosowanie kremu z filtrem i noszenie odzieży z filtrem UPF, które chronią przed słońcem!
Mutacje mogą powodować raka i mogą być kluczem do jego leczenia
Dzięki postępowi w badaniach, te same mutacje, które powodują raka, okazują się pomocne w jego leczeniu. Medycyna precyzyjna, czasami nazywana medycyną spersonalizowaną, polega na tym, że leczenie raka powinno być dobierane na podstawie genetycznego zrozumienia choroby konkretnego pacjenta.
Terapie celowane zostały stworzone, aby wykorzystać specyficzne mutacje w leczeniu raka. Nazywamy je „terapiami celowanymi”, ponieważ zakłócają i wyłączają specyficzne nieprawidłowe białka w komórkach nowotworowych. W przypadku czerniaka, kiedy mówimy o terapiach celowanych, zazwyczaj mamy na myśli kombinację inhibicji BRAF + MEK – ale nie zawsze tak jest.
Immunoterapie były pionierem w leczeniu czerniaka z powodu dużej liczby obecnych w nim zmutowanych genów. Naukowcy uważają, że to duże obciążenie mutacyjne ułatwia układowi odpornościowemu rozpoznanie raka, jeśli otrzyma on odpowiedni impuls. Leki i podejścia pionierskie w czerniaku są obecnie zatwierdzone – lub są testowane – w dziesiątkach innych rodzajów raka.
BRAF/MEK i czerniak
Około 50% czerniaków skóry ma zmutowaną lub uszkodzoną kopię białka BRAF (wymawiane jako bee-raf). Mutacja BRAF sprawia, że komórka dzieli się poza kontrolą i opiera się śmierci, powodując raka. Naukowcy nazywają to „mutacją kierującą”, ponieważ daje ona zmutowanej komórce przewagę przetrwania nad innymi komórkami w organizmie.
Pierwszy inhibitor BRAF, wemurafenib (Zelboraf®), został zatwierdzony przez FDA w 2011 roku. Dla pacjentów z mutacją BRAF był to wielki przełom. Inhibitory BRAF, przyjmowane codziennie doustnie, szybko „topią” guzy. Niestety, u większości pacjentów czerniak rozwija oporność i zaczyna ponownie rosnąć, omijając BRAF za pomocą alternatywnej ścieżki (na ogół MEK) – to właśnie badacze nazywają opornością nabytą.
Dwa lata później FDA zatwierdziła pierwszy inhibitor MEK, trametynib (Mekinist®), a w 2014 r. zatwierdziła pierwszą terapię łączoną BRAF/MEK, dabrafenib (Tafinlar) + trametynib (Mekinist). Badania kliniczne potwierdzają, że łączenie inhibitorów BRAF/MEK jest bardziej skuteczne niż każde z tych podejść osobno. Obecnie dwie dodatkowe kombinacje również uzyskały aprobatę FDA: Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) w 2015 roku oraz Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) w 2018 roku. Chociaż każdy z nich działa na te same szlaki (BRAF i MEK) i ma podobną skuteczność, każdy z nich ma również odrębny profil działań niepożądanych.
Inne mutacje i czerniak
Około 70% wszystkich czerniaków ma zmutowane kopie białka BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1) lub NRAS. Ogólnie rzecz biorąc, mutacje te wzajemnie się wykluczają, co oznacza, że u każdego pacjenta można zaobserwować tylko jedną mutację. Konkretna mutacja znaleziona w czerniaku różni się w zależności od podtypu czerniaka:
- W czerniaku skóry, czyli czerniaku skóry, około:
- 50% ma zmutowane białka BRAF,
- 20% ma zmutowane białka NRAS, a
- 5% ma zmutowane białka KIT.
- W czerniaku jądra, około:
- 20% ma zmutowane białka KIT
- W czerniaku błony naczyniowej, czyli czerniaku oka, około:
- 80% ma zmutowane białka GNAQ lub GNA11.
- W czerniaku śluzówki, czyli czerniaku w błonach śluzowych organizmu, około:
- 20% ma zmutowane białka KIT
Pomimo że FDA zatwierdziła tylko terapie celowane specyficzne dla BRAF/MEK w czerniaku, inne mutacje mogą być „możliwe do zastosowania” przy użyciu leków zatwierdzonych dla innych typów nowotworów lub tych, które są nadal w fazie badań klinicznych. Na przykład, czerniak z mutacją KIT może być skutecznie leczony u niektórych pacjentów przy użyciu leków pierwotnie przeznaczonych dla białaczki. Mutacje uważa się za „możliwe do wykrycia”, jeśli istnieją leki zaprojektowane specjalnie do ich zwalczania. Również – z powodu niesamowitego tempa badań – mutacje (lub cele), które nie są zdolne do działania dzisiaj, mogą być takie w przyszłości.
Pamiętaj, że masz wiele opcji leczenia i tylko dlatego, że masz działającą mutację w czerniaku – nie musi to oznaczać, że terapie celowane są dla ciebie odpowiednie. Porozmawiaj ze swoim lekarzem o wszystkich opcjach leczenia, w tym o próbach klinicznych.
Kompleksowe badanie biomarkerów, znane również jako genetyczne/genomiczne badanie twojego guza, jest jedynym sposobem, aby dowiedzieć się, jakie mutacje znajdują się w twoim guzie i czy terapia celowana może być dla ciebie opcją.
High Mutational Burden Predicts Immunotherapy Success
Ale nie jest to jedyny wskaźnik odpowiedzi na immunoterapię, kilka badań wykazało silny związek między liczbą mutacji obecnych w guzie czerniaka a odpowiedzią na immunoterapię i ogólnym przeżyciem. 1, 2 Związek pomiędzy tym, co badacze nazywają Tumor Mutational Burden (TMB) a odpowiedzią na immunoterapię jest tak silny, że jest on wykorzystywany jako biomarker predykcyjny w niektórych nowotworach (co oznacza, że im większe obciążenie mutacjami, tym lepszej skuteczności immunoterapii można się spodziewać). Pomimo tego, niektórzy pacjenci z niskim obciążeniem mutacyjnym guza nadal odpowiadają na immunoterapię, podczas gdy niektórzy pacjenci z wysokim obciążeniem mutacyjnym nie odpowiadają. Potrzebne są dodatkowe badania w celu odkrycia innych biomarkerów predykcyjnych, aby określić, którzy pacjenci najprawdopodobniej odpowiedzą na immunoterapię.