Gdy dostajesz infekcję, twój układ odpornościowy odpowiada napływem komórek zapalnych, które celują w leżące u podstaw bakterie lub wirusy. Te komórki odpornościowe migrują z krwi do zainfekowanej tkanki, aby uwolnić koktajl białek prozapalnych i pomóc wyeliminować zagrożenie infekcyjne.
Podczas tej odpowiedzi zapalnej, bariera naczyń krwionośnych staje się „nieszczelna”. To pozwala na jeszcze szybszy napływ dodatkowych komórek odpornościowych. Gdy infekcja ustąpi, odpowiedź ochładza się, napływ komórek odpornościowych stopniowo słabnie, a integralność bariery naczyń krwionośnych zostaje przywrócona.
Ale jeśli infekcja jest tak ciężka, że przytłacza odpowiedź immunologiczną, albo jeśli pacjent nie jest w stanie przywrócić bariery naczyń krwionośnych, płyn wyprowadza się z naczyń krwionośnych i zaczyna wlewać się do tkanki. Ta „nieszczelność” jest tym, co może sprawić, że zapalenie płuc przekształci się w zespół ostrej niewydolności oddechowej. ARDS, według moich szacunków, dotyka setki tysięcy ludzi każdego roku na całym świecie. W Stanach Zjednoczonych co roku około 190 000 osób zapada na ARDS, a śmiertelność wynosi do 40%. U osób z wirusem Ebola, ta nieszczelność jest również często śmiertelna, powodując poważne spadki ciśnienia krwi i wstrząs.
Nowe terapie mające na celu naprawę nieszczelności naczyń krwionośnych u pacjentów cierpiących na choroby zagrażające życiu, takie jak zespół ostrej niewydolności oddechowej i zakażenia wirusem Ebola, mają potencjał, aby uratować wiele istnień ludzkich.
Co to jest ARDS?
Silne zapalenie płuc może prowadzić do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), powikłania, w którym masywna nieszczelność naczyń krwionośnych w płucach prowadzi do gromadzenia się płynu, który pokrywa komórki wymieniające tlen i dwutlenek węgla. Pacjenci zazwyczaj wymagają mechanicznych respiratorów, aby wtłoczyć tlen do płuc w celu przeżycia.
Zapalenie płuc jest jedną z najczęstszych przyczyn ARDS, ale każde uogólnione zakażenie i stan zapalny, który jest wystarczająco ciężki, aby spowodować masywną nieszczelność naczyń krwionośnych płuc może spowodować zespół.
Dla osób z ARDS leczenia, opcje inne niż respiratory i leczenia podstawowej infekcji są ograniczone. A tłumienie układu odpornościowego w celu leczenia tej nieszczelności może sprawić, że pacjenci będą podatni na infekcje.
Nowa opcja leczenia
Ale co by się stało, gdybyśmy konkretnie celowali w nieszczelność naczyń krwionośnych? Nasze badania zidentyfikowały wrażliwą na tlen ścieżkę w komórkach śródbłonka, które wyściełają naczynia krwionośne płuc. Nieszczelność lub szczelność bariery naczyń krwionośnych zależy od obecności połączeń między tymi komórkami. Do prawidłowego funkcjonowania tych połączeń potrzebne są dwa szczególne białka. Jedno z nich nosi nazwę VE-kadheryny i jest kluczowym budulcem połączeń. Drugie nazywa się VE-PTP i pomaga zapewnić, że VE-kadheryna pozostaje na powierzchni komórki, gdzie może tworzyć połączenia z sąsiednimi komórkami.
Gdy komórki śródbłonka są w stanie zapalnym, te połączenia rozpadają się, a naczynia krwionośne stają się nieszczelne. To skłania komórki do aktywacji szlaku poprzez czynniki indukujące hipoksję (HIF), które są zwykle mobilizowane w odpowiedzi na stres związany z niską zawartością tlenu. W sercu, szlaki HIF są aktywowane podczas ataku serca lub długotrwałego zwężenia naczyń krwionośnych serca, aby poprawić przeżycie komórek serca i zainicjować wzrost nowych naczyń krwionośnych.
Znaleźliśmy, że pewien rodzaj HIF (zwany HIF2α) był ochronny w komórkach naczyń krwionośnych płuc. Kiedy został aktywowany, zwiększył poziom białek, które wspierają połączenia między komórkami płuc i wzmocnił barierę naczyń krwionośnych. Jednak u wielu pacjentów ta aktywacja może nie rozpocząć się wystarczająco wcześnie, aby zapobiec ARDS.
Dobrą wiadomością jest to, że możemy aktywować ten czynnik, zanim płyn w płucach się nagromadzi i zanim poziom tlenu będzie niski. Używając leku, aktywowaliśmy HIF2α w normalnych warunkach tlenowych, co „oszukało” komórki do zainicjowania ich ochronnej odpowiedzi niskiego poziomu tlenu i zacieśnienia bariery naczyń krwionośnych. Myszy leczone lekiem aktywującym HIF2α miały znacznie wyższe wskaźniki przeżycia, gdy były narażone na toksyny bakteryjne lub bakterie, które powodują ARDS.
Podobne leki były już stosowane w małych próbach klinicznych w celu zwiększenia produkcji czerwonych krwinek u anemicznych pacjentów. Oznacza to, że aktywacja HIF2α jest prawdopodobnie bezpieczna do stosowania u ludzi i może rzeczywiście stać się realną strategią w ARDS. Jednak skuteczność i bezpieczeństwo leków aktywujących HIF2α muszą być jeszcze zbadane u ludzi z odpowiednimi grupami kontrolnymi placebo.
Czy to może leczyć Ebolę?
Wirus Ebola jest wirusem krwotocznym i jest również znany z wywoływania rozpadu barier naczyń krwionośnych. W rzeczywistości to właśnie te przecieki w naczyniach krwionośnych sprawiają, że choroba jest tak śmiertelna. Ze względu na wyciek płynu i krwi z naczyń krwionośnych do tkanek, poziom płynu i krwi w naczyniach krwionośnych spada do krytycznie niskiego poziomu, powodując spadek ciśnienia krwi i ostatecznie wstrząs. Grupa badaczy z Niemiec poinformowała niedawno o zastosowaniu eksperymentalnego leku (peptydu) opracowanego do leczenia przecieku naczyniowego u 38-letniego lekarza, który zaraził się wirusem Ebola w Sierra Leone i został przetransportowany drogą powietrzną do Niemiec. Naukowcy otrzymali zwolnienie z obowiązku współczucia dla leku, a pacjent wyzdrowiał.
Jest to tylko raport dotyczący pojedynczego przypadku i nie można stwierdzić, czy pacjent wyzdrowiałby podobnie dobrze bez eksperymentalnego leczenia przecieku naczyniowego, ale podkreśla potencjalną rolę leków, które leczą nieszczelność naczyń krwionośnych u pacjentów z wirusem Ebola.
.