Chlorowodorek nefazodonu jest lekiem przeciwdepresyjnym z grupy fenylopiperazyn o mechanizmie działania odmiennym od innych obecnie dostępnych leków. Silnie i selektywnie blokuje postsynaptyczne receptory serotoniny (5-hydroksytryptaminy; 5-HT) 5-HT2A i umiarkowanie hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny (noradrenaliny). W krótkotrwałych badaniach klinicznych, trwających 6 lub 8 tygodni, nefazodon powodował poprawę kliniczną, która była znacznie większa niż w przypadku placebo i podobna do poprawy uzyskanej po podaniu imipraminy oraz selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): fluoksetyny, paroksetyny i sertraliny. Optymalna dawka terapeutyczna nefazodonu wydaje się wynosić od 300 do 600 mg/dobę. Ograniczone dane długoterminowe sugerują, że nefazodon jest skuteczny w zapobieganiu nawrotom depresji u pacjentów leczonych przez okres do 1 roku. Analizy zbiorczych wyników badań klinicznych wskazują, że nefazodon i imipramina powodują podobną i znaczącą poprawę w skalach oceny lęku i pobudzenia w porównaniu z placebo u pacjentów z dużą depresją. Dane dotyczące krótkotrwałej tolerancji wskazują, że nefazodon charakteryzuje się mniejszą częstością występowania działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym, przeciwhistaminowym i adrenergicznym niż imipramina. W porównaniu z SSRI nefazodon powoduje mniej objawów pobudzenia, działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, brak łaknienia) oraz działań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych, ale wiąże się z większą częstością występowania zawrotów głowy, suchości w jamie ustnej, zaparć, zaburzeń widzenia i dezorientacji. Dostępne dane sugerują również, że nefazodon nie jest związany z nieprawidłowym przyrostem masy ciała, napadami drgawek, priapizmem lub znaczącymi zaburzeniami snu i wydaje się być stosunkowo bezpieczny w przypadku przedawkowania. Nefazodon hamuje izoenzym cytochromu P450 3A4 i dlatego może wchodzić w interakcje z wieloma lekami. Dalsze badania długoterminowe i porównawcze pozwolą na dokładniejszą ocenę względnego miejsca nefazodonu w leczeniu dużej depresji. Niemniej jednak, dostępne dane sugerują, że nefazodon jest wartościową alternatywą terapeutyczną dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i SSRI u pacjentów z dużą depresją.