Abstract
Leukoplakia jest najczęstszą potencjalnie złośliwą zmianą w jamie ustnej i może być sklasyfikowana zgodnie z jej wyglądem klinicznym jako jednorodna lub niejednorodna. Używanie tytoniu i orzechów areca, pojedynczo lub w połączeniu, są najczęstszymi czynnikami ryzyka leukoplakii jamy ustnej, ale niektóre leukoplakie jamy ustnej są idiopatyczne. Niektóre leukoplakie powstają w obrębie obszarów przedrakowego nabłonka jamy ustnej, w których keratynocyty mogą znajdować się na różnych etapach transformacji cytogenetycznej. Leukoplakie mogą ulegać nieprzewidywalnej regresji, mogą pozostawać stabilne lub ulegać progresji do raka. Większe ryzyko transformacji rakowej występuje w przypadku leukoplakii idiopatycznej, leukoplakii niehomogennej, leukoplakii obejmującej dno jamy ustnej; leukoplakię dotykającą dna jamy ustnej; leukoplakię dotykającą brzuszno-bocznej powierzchni języka oraz podniebienia szczękowego i przylegającego do niego podniebienia miękkiego (łącznie określane jako miejsca wysokiego ryzyka); leukoplakię z dysplazją nabłonka wysokiego stopnia oraz leukoplakię, w której keratynocyty wykazują zmiany cytogenetyczne związane z transformacją rakową. Chociaż wydaje się, że istnieje pewien związek między zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) a leukoplakią jamy ustnej, niewiele jest dowodów potwierdzających związek przyczynowy między zakażeniem HPV a leukoplakią jamy ustnej lub między keratynocytami leukoplakii zakażonymi HPV a ich transformacją rakową.
1. Wprowadzenie
Leukoplakia jest najczęstszą potencjalnie złośliwą zmianą chorobową jamy ustnej. Leukoplakia to termin opisujący „białą zmianę na błonie śluzowej jamy ustnej, która nie może być scharakteryzowana klinicznie lub mikroskopowo jako żadna inna zdefiniowana jednostka chorobowa jamy ustnej” . Podczas warsztatów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), które odbyły się w 2005 r., zalecono, aby leukoplakię jamy ustnej zdefiniować jako „białą płytkę o wątpliwym ryzyku, po wykluczeniu (innych) znanych chorób lub zaburzeń, które nie niosą ze sobą zwiększonego ryzyka zachorowania na raka”. Leukoplakię jamy ustnej należy odróżnić od innych zmian o przeważnie białym zabarwieniu rogowym, w tym rogowacenia tarciowego i stomatitis nicotina, które nie mają potencjału złośliwego. Około 70-90% leukoplakii jamy ustnej jest związanych z paleniem tytoniu i używaniem orzechów areca, pojedynczo lub w połączeniu, i istnieje bezpośredni związek między częstością i czasem trwania palenia papierosów, fajek lub cygar a występowaniem leukoplakii jamy ustnej. The factors implicated in the pathogenesis of idiopathic leukoplakia are unknown.
However it is possible that infection of the oral epithelium with human papillomavirus (HPV) and excessive consumption of alcoholic drinks may be associated with oral leukoplakia, but there is little evidence of a causal relationship between either HPV infection or alcohol, and oral leukoplakia .
Zasugerowano, że ostateczne rozpoznanie leukoplakii jamy ustnej musi być ustalone poprzez histopatologiczne wykluczenie innych zmian rogowacenia jamy ustnej, które są uznawane za specyficzne jednostki, oraz poprzez wykluczenie wszelkich czynników etiologicznych innych niż używanie tytoniu/orzechów arachidowych.
W opinii autorów kryteria te są nierealistycznie ograniczające, ignorując ewentualną rolę HPV, alkoholu, przewlekłego stanu zapalnego i przewlekłego urazu tarciowego o niskim stopniu nasilenia w patogenezie leukoplakii jamy ustnej. Odnosząc się do powyższej definicji WHO z 2005 roku, trudno zrozumieć, w jaki sposób taka definicja mogłaby zyskać jakąkolwiek użyteczność, skoro jest ona tak „ekskluzywna”, że nie pozostawia żadnych racjonalnych wytycznych dla codziennej diagnostyki leukoplakii jamy ustnej.
2. Oral Leukoplakia: Clinical Aspects
W zależności od wyglądu klinicznego, leukoplakię jamy ustnej można podzielić na dwa główne typy kliniczne: homogenną i niejednorodną. Każdy z tych typów może występować jako zmiana izolowana lub jako zmiana mnoga. Zmiana leukoplakiczna może mieć wielkość od kilku milimetrów do kilku centymetrów.
Jednorodna leukoplakia jest jednolicie białą, płaską płytką o gładkiej lub stosunkowo gładkiej powierzchni; leukoplakia niejednorodna może być guzkowa lub brodawkowata o pomarszczonej lub pofałdowanej powierzchni lub może być mieszanką białych i czerwonych obszarów określanych jako erytroleukoplakia .
Wygląd kliniczny leukoplakii jamy ustnej może zmieniać się w czasie. Niektóre jednorodne zmiany mogą stać się większe lub niejednorodne, ale większość leukoplakii jamy ustnej pozostanie stabilna lub ulegnie regresji, podczas gdy niektóre nieliczne ulegną transformacji rakotwórczej .
Erytroplakia jamy ustnej, spośród wszystkich zmian przedrakowych jamy ustnej, niesie ze sobą największe zagrożenie transformacją złośliwą. Ma aksamitno-czerwony wygląd, a około 50% wszystkich przypadków erytroplakii to już raki kolczystokomórkowe w momencie rozpoznania. Składnik erytroplakalny erytroleukoplakii jamy ustnej jest identyczny z erytroplakią.
Rozrostowa leukoplakia brodawkująca, uważana albo za podtyp kliniczny niejednorodnej leukoplakii jamy ustnej, albo za odrębną jednostkę kliniczną, nie jest silnie związana z paleniem tytoniu, charakteryzuje się licznymi zmianami leukoplakicznymi, które dotyczą szerokich obszarów nabłonka jamy ustnej i może ulec progresji do raka brodawkującego lub raka płaskonabłonkowego. W większości przypadków proliferacyjna leukoplakia brodawkująca jest rozpoznawana dopiero w późnym stadium, ponieważ w początkowych stadiach jest identyczna z leukoplakią izolowaną .
3. Epidemiologia leukoplakii jamy ustnej
Dane pochodzące z badań epidemiologicznych dotyczących leukoplakii jamy ustnej są niespójne, najprawdopodobniej z powodu różnic w kryteriach doboru przypadków (ankiety domowe, ankiety szpitalne, wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne i używanie tytoniu) oraz w metodologii (kryteria diagnostyczne, czas obserwacji i to, czy leukoplakia była wcześniej leczona, czy nie) .
Oszacowania globalnej częstości występowania leukoplakii jamy ustnej wahają się od 0,5% do 3,46%, a wskaźniki transformacji rakotwórczej leukoplakii jamy ustnej od 0,7% do 2,9% . Leukoplakia jamy ustnej jest bardziej rozpowszechniona w Indiach, gdzie osoby palą i praktykują nawyk żucia tytoniu i orzechów areca bardziej niż gdzie indziej .
Leukoplakia jamy ustnej jest zwykle rozpoznawana w średnim wieku, a jej częstość występowania wzrasta z wiekiem. Około 10% leukoplakii jamy ustnej jest idiopatyczna, a większa część pozostałych 90% jest związana z używaniem tytoniu/orzechów arachidowych. Mężczyźni chorują częściej niż kobiety, prawdopodobnie z powodu częstszego używania tytoniu przez mężczyzn. Błona śluzowa policzka jest dotknięta w 25% przypadków, dziąsła żuchwy w 20%, język w 10%, dno jamy ustnej w 10%, a inne miejsca w jamie ustnej stanowią pozostałą część .
Literatura dotycząca związku między rasą a leukoplakią jamy ustnej jest skąpa. W południowoafrykańskim badaniu zarchiwizowanego materiału histopatologicznego, 86% leukoplakii jamy ustnej pochodziło od białych, 9% od czarnych, a 5% od Azjatów, pomimo faktu, że zdecydowana większość mieszkańców RPA jest czarna. Nie jest to łatwe do wytłumaczenia. Biorąc pod uwagę, że badanie dotyczyło materiału histopatologicznego, wyjaśnienie może być takie, że czarni mają tendencję do odkładania poszukiwania pomocy medycznej, dopóki leukoplakia nie ulegnie transformacji rakotwórczej, tym samym przekrzywiając statystyki z dala od leukoplakii, lub dlatego, że czarni ludzie w RPA mogą palić mniej niż biali.
4. Dysplazja nabłonka i leukoplakia jamy ustnej
Zgłoszona częstość występowania dysplazji nabłonka w leukoplakii jamy ustnej waha się od 5% do 25%. Dysplazja jest częstsza w leukoplakii niehomogennej niż homogennej i jest prawdopodobne, że dysplazja jest histopatologicznym wyrazem genomowych i molekularnych zmian w keratynocytach.
Występowanie dysplazji nabłonka jest markerem potencjału złośliwości leukoplakii jamy ustnej, a ryzyko progresji pojedynczej zmiany leukoplakicznej do raka wzrasta wraz ze wzrostem stopnia dysplazji nabłonka.
Jednakże niektóre dysplastyczne leukoplakie jamy ustnej mogą pozostać stabilne lub nawet ulec regresji, podczas gdy niektóre leukoplakie jamy ustnej bez dysplazji nabłonka rzeczywiście ulegną progresji do raka. W jednym z badań 36% dysplastycznych leukoplakii jamy ustnej uległo progresji do raka kolczystokomórkowego, ale znaczna część z 16% leukoplakii jamy ustnej bez dysplazji nabłonka w czasie początkowej biopsji również uległa progresji do raka . Szacuje się, że ryzyko progresji do raka leukoplakii z umiarkowaną i ciężką dysplazją jest dwukrotnie większe niż w przypadku leukoplakii jamy ustnej z prostą hiperplazją nabłonka lub z łagodną dysplazją.
Leczenie dysplastycznej leukoplakii jamy ustnej poprzez wycięcie, laser lub kriochirurgię, lub miejscową lub systemową chemioterapię nie eliminuje ani ryzyka nawrotu lub nawrotów, ani ryzyka transformacji rakowatej. Szacowany wskaźnik nawrotów leukoplakii jamy ustnej może wynosić nawet 30%, a rak kolczystokomórkowy rozwija się w 12% miejsc leczonej leukoplakii. W badaniu dotyczącym transformacji rakowatej leukoplakii jamy ustnej i erytroplakii jamy ustnej 36% raków rozwinęło się w tym samym miejscu, 49% w miejscach sąsiadujących, a 15% w miejscach odległych od istniejących wcześniej zmian w jamie ustnej.
Jest oczywiste z tych danych, że niektóre przypadki leczonej leukoplakii jamy ustnej są nieprzewidywalnie skazane na nawrót lub transformację rakowatą, i że nie ma jeszcze żadnych dostępnych metod diagnostycznych (klinicznych, histologicznych lub molekularnych), aby pewnie zidentyfikować te przypadki .
Dysplazja nabłonka w leukoplakii jamy ustnej jest użytecznym markerem ryzyka transformacji rakowatej i jest ważną wskazówką dla postępowania klinicznego . Jednakże, ponieważ dysplazja może pozostać stabilna przez długi czas, nie może być stosowana z pewnością jako predyktor transformacji rakowej. Ponadto, ponieważ histologiczna ocena dysplazji nabłonka jest wysoce subiektywna i charakteryzuje się niską odtwarzalnością interpersonalną i intrapersonalną, a biopsja nacinająca nie może być reprezentatywna dla całej zmiany, raport histopatologiczny o jakimkolwiek stopniu dysplazji nabłonka lub o braku dysplazji nabłonka należy traktować z ostrożnością.
5. The Natural Course and the Malignant Potential of Oral Leukoplakia
Postęp leukoplakii jamy ustnej w raka jest nieprzewidywalny, ale stosunkowo rzadki, z szacowanym ogólnym ryzykiem mniejszym niż 2% rocznie; jeśli dojdzie do progresji, może ona trwać kilka miesięcy lub wiele lat. Transformacja rakotwórcza leukoplakii jamy ustnej nie jest w sposób przewidywalny związana z paleniem tytoniu, a częstość transformacji rakotwórczej leukoplakii idiopatycznej jest większa niż leukoplakii związanej z paleniem tytoniu.
W populacjach, w których palenie tytoniu, stosowanie tytoniu bezdymnego, odwrotne palenie i stosowanie orzechów areca są bardzo rozpowszechnione, większość raków płaskonabłonkowych powstaje z istniejących wcześniej leukoplakii, podczas gdy w populacjach o niższej częstości występowania tych nawyków, większość raków płaskonabłonkowych powstaje de novo w normalnie wyglądającym nabłonku. Sugerowano, że rak kolczystokomórkowy powstający de novo ma zwykle bardziej agresywny przebieg i mniej korzystne rokowanie niż rak kolczystokomórkowy powstający z istniejącej wcześniej leukoplakii, ale ostatnie badania wykazały niewielką różnicę. Czasami rak kolczystokomórkowy powstaje de novo w bliskim sąsiedztwie leukoplakii jamy ustnej .
Niejednorodna leukoplakia ma większe ryzyko transformacji rakowatej (20-25%) niż leukoplakia jednorodna (0,6-5%) . Większość leukoplakii pozostaje stabilna lub ulega regresji. Jeśli jednak uznać rozrostową leukoplakię brodawkującą za odrębną jednostkę, większość takich przypadków ulega progresji do raka.
Stopy progresji dużych leukoplakii jamy ustnej (>5 mm) i leukoplakii w miejscach w jamie ustnej, o których wiadomo, że są najbardziej narażone na ryzyko rozwoju raka (dno jamy ustnej, brzuszno-boczna powierzchnia języka i region podniebienia szczękowego/ podniebienia miękkiego) są większe niż w przypadku mniejszych leukoplakii lub leukoplakii w innych miejscach w jamie ustnej. Zwiększone ryzyko transformacji rakotwórczej leukoplakii jamy ustnej w miejscach wysokiego ryzyka nie jest wyłącznie funkcją stopnia dysplazji. Jest ono również zależne od jeszcze nieokreślonych cech lokalizacji leukoplakii, ponieważ szybkość transformacji rakotwórczej leukoplakii dysplastycznych w miejscach wysokiego ryzyka jest większa niż szybkość transformacji równie dysplastycznych leukoplakii w innych miejscach .
Istnieją dowody, które wyraźnie sugerują, że niektóre leukoplakie powstają z cytogenetycznie zmienionych transformowanych keratynocytów w obrębie pól przedrakowego nabłonka jamy ustnej. Keratynocyty leukoplakii jamy ustnej wykazują zmiany cytogenetyczne, w tym zmiany w genie supresorowym nowotworów p53, aberracje w zawartości DNA oraz utratę heterozygotyczności (LoH) w regionach chromosomalnych genów supresorowych nowotworów. LoH na 3p lub 9p występuje często w keratynocytach leukoplakii jamy ustnej i jest związany z transformacją rakową tych zmian. Dodatkowe zmiany cytogenetyczne w keratynocytach w obszarze przedrakowym, o którym mowa powyżej, mogą prowadzić do ewolucji jednego lub kilku keratynocytów zawierających kompletny zestaw zmian cytogenetycznych o fenotypie nowotworowym, a następnie do rozwoju raka płaskonabłonkowego .
Jednakże niektóre przedrakowe leukoplakie jamy ustnej, w których nie można wykazać zmian cytogenetycznych w keratynocytach, ulegają transformacji rakotwórczej . Mechanizmy patogenetyczne, które powodują stopniową transformację tych keratynocytów w komórki rakowe, nie zostały jeszcze wyjaśnione. Większość leukoplakii jamy ustnej ma charakter łagodny i pozostaje stabilna lub ulega regresji. Leukoplakie te mają prawdopodobnie inną etiopatogenezę niż leukoplakie przedrakowe i prawdopodobnie nie mają cech cytogenetycznych leukoplakii przedrakowych. Pewne jest jednak, że leukoplakii o potencjale złośliwym i tych bez potencjału złośliwego nie można odróżnić klinicznie
6. Wirus brodawczaka ludzkiego a leukoplakia jamy ustnej
Wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV) są ściśle epiteliotropowe i zakażają albo nabłonek płaski skóry, albo nabłonek płaski błony śluzowej, w zależności od ich genotypu. Te, które zakażają nabłonek śluzówki, zostały podzielone na typy wysokiego ryzyka (np. HPV-16, 18, 31, 33 i 35) na podstawie ich epidemiologicznego związku z rakiem szyjki macicy lub na typy niskiego ryzyka (HPV-6, 11, 13 i 32). Kategorie te zostały powszechnie przyjęte do stosowania w badaniach nad znaczeniem onkogennym infekcji HPV we wszystkich regionach anatomicznych górnego odcinka przewodu pokarmowego.
Genotypy HPV niskiego ryzyka zostały włączone w patogenezę łagodnych zmian rozrostowych nabłonka jamy ustnej, brodawczaka płaskonabłonkowego, brodawki zwykłej (verrucous vulgaris), kłykcin kończystych (condyloma acuminatum) i ogniskowego przerostu nabłonka (choroba Heck’a); natomiast typy wysokiego ryzyka zostały powiązane z przedrakowymi i rakowymi zmianami nabłonka jamy ustnej i gardła.
Istnieją skrajne różnice w zgłaszanej częstości występowania infekcji HPV w zmianach przedrakowych i nowotworowych jamy ustnej, wahające się od 0% do 100%. Wynika to z różnic w metodach pobierania próbek i wykrywania HPV, z różnic w pochodzeniu etnicznym, położeniu geograficznym i wielkości próbki badanych osób, a także z niewłaściwego grupowania różnych zmian z różnych lokalizacji anatomicznych błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego .
Wiele badań dotyczących związku HPV i raka płaskonabłonkowego błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego wykorzystywało techniki PCR do wykrywania DNA HPV bez ilościowego określania wiremii DNA. PCR może wykrywać niezwykle małe fragmenty DNA, które mogą stanowić zanieczyszczenie próbki lub biologicznie nieistotne zakażenie HPV. Wyniki te zostały zgłoszone tak, jakby były one patogennie znaczące.
Czy są to uzasadnione ustalenia, czy też są one wynikiem niespójności i błędów w metodologii, kilka genotypów HPV zostało wykrytych w przedrakowych zmianach w jamie ustnej. Genotypy HPV wysokiego ryzyka, w szczególności HPV-16, zostały zgłoszone jako najbardziej rozpowszechnione w leukoplakiach jamy ustnej, w tym w proliferacyjnej brodawkowatej leukoplakii. Inne doniesienia wskazują raczej na występowanie genotypów HPV niskiego ryzyka niż wysokiego ryzyka w leukoplakii jamy ustnej, a jeszcze inne twierdzą, że leukoplakia jamy ustnej jest współzakażona różnymi genotypami HPV. W metaanalizie danych z 94 badań obejmujących łącznie 4580 próbek, Miller i Johnstone stwierdzili, że prawdopodobieństwo wykrycia HPV w zmianach przedrakowych jamy ustnej jest 2 do 3 razy większe, a w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej 4 do 5 razy większe niż w prawidłowej błonie śluzowej jamy ustnej. Częstość występowania HPV w prawidłowej błonie śluzowej jamy ustnej, w niedysplastycznych leukoplakiach, w leukoplakiach dysplastycznych i w innych przedrakowych śródnabłonkowych nowotworach jamy ustnej oraz w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej prawdopodobnie wynosi odpowiednio 10%, 20,2%, 26,2% i 46,5% .
To sugeruje, że może istnieć pewien związek między zakażeniem HPV a zmianami przedrakowymi i nowotworowymi jamy ustnej. Ponieważ onkoproteiny E6 i E7 genotypów HPV wysokiego ryzyka mają zdolność do pośredniczenia w transformacji rakotwórczej zakażonych keratynocytów poprzez inaktywację komórkowych szlaków supresji nowotworów p53 i Rb , HPV może odgrywać rolę onkogenną lub współonkogenną w niektórych zakażonych HPV przedrakowych i rakowych nowotworach nabłonkowych.
W rzeczywistości stwierdzono, że HPV-16 jest przyczynowo związany przede wszystkim z rakiem płaskonabłonkowym migdałków podniebiennych w podgrupie osób, które są młodsze, spożywają mniej tytoniu, są bardziej zaangażowane w zachowania seksualne wysokiego ryzyka (duża liczba partnerów seksualnych na całe życie i praktykowanie seksu oralno-genitalnego), mają wyższe miana przeciwciał HPV-16 w surowicy i mają lepsze wskaźniki przeżycia wolnego od choroby i ogólnego przeżycia niż osoby z HPV-cytonegatywnym rakiem płaskonabłonkowym gardła. Komórki HPV-cytopozytywnego raka płaskonabłonkowego gardła u tych osób mają odmienny profil molekularny. Komórki raka kolczystokomórkowego związanego przyczynowo z HPV wykazują ekspresję onkoprotein E6/E7. Często wykazują one integrację wirusową w obrębie genomu komórkowego z obecnością nienaruszonego genu E6. Wykazują wysoką wiremię, obniżoną ekspresję białek Rb, funkcjonalną nadekspresję p16 INK4A, niezmutowany gen p53, a utrata heterozygotyczności (LoH) w loci chromosomalnych 3p, 9p i 17p jest rzadka. Z kolei HPV-cytonegatywny rak płaskonabłonkowy jamy ustnej charakteryzuje się mutacjami genu p53, częstym występowaniem LoH na 3p, 9p i 17p, obniżonym poziomem p16INK4A oraz prawidłowym lub podwyższonym poziomem białka Rb .
Późniejsze metaanalizy i kompleksowe badania wykazują niewielki lub żaden związek przyczynowy między HPV a rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej, w przeciwieństwie do silnego związku między HPV a rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej. HPV-16 cytopozytywny rak płaskonabłonkowy jamy ustnej charakteryzuje się niską wiremią, rzadką integracją wirusową, a komórki nowotworowe rzadko zawierają aktywne transkrypcyjnie E6/E7 mRNA. Jednakże możliwe jest, że w HPV-cytopozytywnych rakach płaskonabłonkowych jamy ustnej, które nie wykazują ekspresji E6/E7 mRNA, onkoproteiny E6/E7 mogły brać udział lub mieć uzupełniającą rolę w początkowej transformacji, ale następnie zostały wycofane.
With oropharyngeal carcinoma as the model, a causal association between HPV and cancerization in oral epithelium is likely if the cells of the lesion contain HPV DNA expressing E6 and/or E7 mRNA , if there is viral integration within the cellular genome , and if there is a high viral load (>1 copies per cell). O ograniczonym znaczeniu biologicznym wirusa w procesie transformacji można wnioskować w przypadku niskiej liczby kopii (<1 kopii na komórkę) lub braku aktywności transkrypcyjnej E6 i/lub E7 mRNA. Niemniej jednak, chociaż integracja DNA HPV do genomu komórkowego jest silnym wskaźnikiem potencjału onkogennego wirusa, wykazano, że transkrypcja mRNA HPV-16 E6/E7 występuje w raku gardła bez integracji wirusowego DNA, przy czym wirus występuje w postaci episomalnej.
Ustalono, że leukoplakie niejednorodne częściej ulegają transformacji złośliwej niż leukoplakie jednorodne, jednak wydaje się, że HPV występuje częściej w leukoplakiach jednorodnych niż w leukoplakiach niejednorodnych. Niemniej jednak rola HPV w patogenezie leukoplakii jamy ustnej i w jej progresji do raka jest niejasna, ponieważ w zmianach przedrakowych i rakowych jamy ustnej HPV-cytopozytywnych występuje niska wiremia, a integracja wirusa jest rzadko stwierdzana. Możliwe jest, że DNA HPV w leukoplakii jamy ustnej i w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej może być nieistotne onkogennie. Alternatywnie HPV może superinfekować keratynocyty już początkowo przekształcone i w ten sposób może addytywnie lub synergicznie promować późniejsze etapy transformacji .
Niewiele wiadomo o białkach E6 i E7 HPV niskiego ryzyka albo w odniesieniu do ich roli w patogenezie leukoplakii jamy ustnej zakażonych HPV, lub w odniesieniu do ich roli w transformacji rakotwórczej niektórych leukoplakii. Jest możliwe, że podobnie jak w innych łagodnych zmianach proliferacyjnych nabłonka jamy ustnej związanych z HPV, białka E6 i E7 typów HPV niskiego ryzyka występujące w leukoplakii jamy ustnej mogą stymulować suprabazalne postmitotyczne zakażone keratynocyty do ponownego wejścia w fazę S cyklu komórkowego, co prowadzi do proliferacji nabłonka i zaburzonego dojrzewania, nie powodując niestabilności genomowej związanej z późniejszą transformacją komórkową. Mechanizm ten może być czynnikiem współdeterminującym rozwój leukoplakii, ale nie ma na to konkretnych dowodów.
7. Leczenie
Ponieważ leukoplakia jamy ustnej jest potencjalnie złośliwa, a niektóre leukoplakie w sposób nieprzewidywalny ulegają progresji do raka, idealnie wszystkie leukoplakie jamy ustnej powinny być leczone. W przypadku dwóch lub trzech zmian o dostępnym obwodzie, leczeniem z wyboru jest ich chirurgiczne wycięcie. W przypadku leukoplakii mnogich lub dużych, w których leczenie chirurgiczne byłoby niepraktyczne, ponieważ powodowałoby niedopuszczalne zniekształcenia lub upośledzenie czynnościowe, można zastosować kriochirurgię, chirurgię laserową lub miejscowe stosowanie bleomycyny. Jednakże, niezależnie od rozległości zmiany i sposobu leczenia, aż w 30% leczonych przypadków leukoplakia nawraca, a leczenie nie zapobiega progresji niektórych leukoplakii do raka kolczystokomórkowego.
Leukoplakia idiopatyczna, leukoplakia niejednorodna, leukoplakia dotycząca miejsc w jamie ustnej wysokiego ryzyka oraz leukoplakia wykazująca umiarkowane lub ciężkie stopnie dysplazji nabłonka, a zwłaszcza leukoplakie, w których kombinacja tych czynników wpływa na ryzyko transformacji rakowatej, powinny być leczone agresywnie. Wszelkie zmiany koloru, konsystencji lub wielkości oraz pojawienie się dodatkowych leukoplakii w nowych miejscach w jamie ustnej stanowią ostrzeżenie o możliwości transformacji rakowatej.
8. Podsumowanie
Leukoplakia jest najczęstszą potencjalnie złośliwą zmianą w jamie ustnej. Może ulegać nieprzewidywalnej regresji, może pozostawać stabilna lub ulegać transformacji kanceromatycznej. Te leukoplakie, które ulegają transformacji nowotworowej, powstają najprawdopodobniej w obrębie pola przedrakowego nabłonka złożonego z keratynocytów na różnych etapach transformacji cytogenetycznej. Może to tłumaczyć wysoki odsetek nawrotów leukoplakii jamy ustnej pomimo leczenia oraz to, dlaczego niektóre leukoplakie ulegają progresji do raka.
W wielu badaniach odnotowano obecność DNA HPV w leukoplakiach jamy ustnej. Nie ma jednak wystarczających dowodów, aby udowodnić jakikolwiek związek między HPV a rozwojem leukoplakii jamy ustnej lub między HPV a progresją leukoplakii jamy ustnej do raka. Charakter związku między zakażeniem HPV a leukoplakią jamy ustnej jest jak dotąd nieznany.